林根教授：罕见肺癌的诊疗策略与突破方向 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

在肺癌的庞大群体中，存在着一些“特殊成员”——罕见病理类型肺癌。与常见的非小细胞肺癌相比，它们往往具有独特的生物学特征和临床表现,使得这部分患者的诊疗更具挑战性。近年来，随着分子生物学技术的快速发展，大家对罕见型肺癌的认识也在不断加深，靶向治疗、免疫治疗等新型治疗手段也为此类患者带来了新的希望。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于3月12日在与癌共舞论坛“罕见肺癌的诊疗策略与突破方向”直播中的精彩内容，希望帮助患者进一步深入了解罕见型肺癌的临床特征、诊断方法及治疗策略。

患者共性问题科普

问：在临床实践中，常见的罕见病理类型肺癌有哪些？

答：肺癌在影像学上常表现为肿块，但经组织活检后，会发现其病理类型繁多。简单类比，如同全世界人种分为黄种人、白种人、黑种人等，肺癌同样如此。在肺癌范畴内，常见病理类型包括腺癌、鳞癌、小细胞癌；而罕见病理类型有肺肉瘤样癌（由梭形细胞癌、多形性癌、肺母细胞瘤等五种亚型合并而成）、肺腺鳞癌，以及类癌、不典型类癌等。

在临床实践中，这些罕见病理类型肺癌面临诸多挑战。第一，病例数量少，在肺癌整体人群中占比较低，相应的研究数据匮乏，这致使我们对其生物学行为的了解远不及腺癌、鳞癌、小细胞癌。第二，针对腺癌、鳞癌、小细胞癌等常见肺癌类型的研究方案，能否应用于这些罕见病理类型肺癌，尚有待考证。第三，患者面对此类疾病往往茫然无措，而部分医生，尤其是非肺癌专业或未深入研究罕见肺癌的医生，对此类病症也存在认识不足。因此，我们需要医患共同努力，开展更多研究，构建更大规模的数据库，来揭示罕见病理类型肺癌的发病规律。

问：哪些罕见病理类型肺癌的恶性程度更高？哪些恶性程度较低？

答：肺肉瘤样癌及SMARCA4缺失的未分化癌等，它们的恶性程度较高，通常预后较差。与之形成对比的是，类癌中的不典型类癌相对恶性程度较低，生长较为缓慢，有时即便多年不予处理，疾病进展也很迟缓。肺癌本身是一种异质性很强的癌症，就如同一只手掌伸出的五根手指，长短不一，不同病理类型肺癌的恶性程度及生物学行为也各不相同。由此可见，肺癌的众多罕见病理亚型之间存在显著差异，不可一概而论。

问：与常见肺癌相比，罕见型肺癌在影像学方面是否具有显著特征？在临床表现方面是否存在特异性症状？

答：大部分肺癌仅依靠影像学无法判断其病理类型，而是需要通过活检来明确，例如穿刺活检或支气管镜活检等，将组织取出后，在显微镜下观察其形态学特征，做出病理学诊断，这才是最可靠的诊断方式。与病理相比，影像学诊断的可靠性较低。

不过，不同类型的肺癌在影像学上也有一些相应特征。例如，小细胞癌有其特定的影像学表现；腺癌多生长在外周，鳞癌、小细胞癌多为中央型；类癌在PET-CT检查中可能显示代谢偏低，生长缓慢，边界相对清楚等。

罕见型肺癌由于病例较少，其症状表现可能不像常见肺癌那样具有明显的规律性和特异性。部分罕见型肺癌可能在发病部位、生长速度、转移特点等方面与常见肺癌有所不同，但这些差异并不足以作为特异性症状来进行早期诊断。因此，对于罕见型肺癌的诊断，同样需要综合临床表现、影像学检查及病理结果等多方面因素进行判断。

问：各种罕见病理类型肺癌如何分期？是否和非小细胞肺癌或小细胞肺癌采用类似的分期方法？

答：在肺癌的分期体系中，小细胞肺癌通常采用局限期和广泛期的分期方法。而对于其他各种罕见病理类型的肺癌，其分期方式与非小细胞肺癌一致，均采用TNM分期。

TNM分期系统中，T代表原发肿瘤的大小、局部侵犯范围，N代表区域淋巴结转移情况，M代表远处转移情况。虽然不同病理类型的肺癌在生物学行为等方面可能存在差异，但除小细胞肺癌外，其余罕见病理类型肺癌的分期均按照TNM分期标准来实施。

问：手术治疗在罕见病理类型肺癌中应用是否广泛？哪些罕见类型更适合手术切除？

答：在手术治疗的应用方面，对于生物学行为显示发展较为缓慢的肿瘤，手术通常作为首选治疗手段。例如类癌，尤其是不典型类癌，目前主要以手术治疗为主，因为这类肿瘤对药物控制相对不敏感。

对于其他一些罕见病理类型，如腺鳞癌，因其病理特征与腺癌较为相似，往往需要采取综合治疗措施。而肺肉瘤样癌、多形性癌等，是否适合手术需依据具体分期情况以及患者的身体状态来判断。总体而言，大部分罕见病理类型肺癌的治疗策略参照非小细胞肺癌的治疗原则进行制定。

问：针对不同的罕见类型应该优先检测哪些靶点？检测结果对指导治疗有何具体意义？

答：肺肉瘤样癌包含五种亚型，即癌肉瘤、肺母细胞瘤、多形性癌、梭形细胞癌和巨细胞癌。在肺肉瘤样癌中，有一个基因突变需要检测，即MET 14跳突。相关报道显示，该突变在肺肉瘤样癌中的发生率可达20%-40%，比例很高。不过，即便肺肉瘤样癌存在MET 14跳突，其对相应治疗的疗效也比单纯伴有该突变的腺癌要差很多。

关于肺腺鳞癌，已有大量研究表明，是由肺腺癌转变而来。腺癌细胞在受到不同的外界刺激后，部分细胞会发生变化，外表呈现出鳞癌的特征，但本质上仍然是腺癌。这就好比中国人移民到美国后，生活习惯和外表可能趋近西方，但内心依然保留着中国人的特质。这类腺鳞癌的EGFR突变率很高，腺癌中出现的突变类型在腺鳞癌中基本都能找到。所以，靶向治疗对腺鳞癌有一定疗效，但相较于腺癌，其疗效仍有差距。

关于SMARCA4缺失的未分化癌，这种癌症预后极差。需要注意的是，很多患者和医生容易混淆两个概念，即SMARCA4缺失的未分化癌和伴有SMARCA4缺失的腺癌，这是完全不同的两种疾病。SMARCA4缺失的未分化癌预后差，且很少有基因突变，缺乏驱动基因，与伴有SMARCA4缺失的腺癌截然不同，后者可能存在EGFR突变、ALK融合等情况，但即便如此，其治疗效果也欠佳。

关于类癌，到目前为止，还没有可用的靶向药物。不过好在类癌发展缓慢，有的患者甚至数年都仅有微小增长。而不典型类癌的恶性程度相对更高一些。

在神经内分泌癌方面，高级别的神经内分泌癌包含两大类，一类是常见的小细胞癌，另一类是大细胞神经内分泌癌。而大细胞神经内分泌癌与大细胞癌是完全不同的两种疾病。大细胞神经内分泌癌和小细胞癌一样，恶性程度非常高，同属于高级别神经内分泌癌。但大细胞神经内分泌癌的发病率明显低于小细胞癌，并且这类癌症即便进行基因检测，也基本没有靶向药物可用。

大细胞癌作为一种独立的癌症，其病例数量如今越来越少。以往，在无法明确诊断为腺癌或鳞癌，而细胞形态符合大细胞特征时，会将其归为大细胞癌。现在，大细胞癌也需要进行基因检测。

综上所述，对于这些罕见病理类型的肺癌，需要逐个分析是否有必要进行基因检测。毕竟医疗费用有限，在临床实践中，不仅一些非肺癌专业的医生，甚至部分肺癌专业医生如果不深入研究，也难以清晰分辨这些复杂的概念。

问：不同病理类型的肿瘤，外观形态方面存在哪些差异？

答：目前，关于肿瘤的大体形态与内在生物学行为、基因之间的关联已有部分阐述。不同病理类型的肿瘤在外观形态上存在诸多差异。例如，部分肿瘤血供丰富，外观可能呈现较为通红的色泽；一些肿瘤呈现鱼肉状改变，这种形态多见于癌；还有部分肿瘤会分泌粘液，切开后可见粘液糊。另外，有的肿瘤内部会出现坏死，切进去感觉组织像 “烂掉了” 一样。这些外观差异体现了不同肿瘤各自独特的生物学行为。

深入研究这些差异，对肿瘤诊疗具有重要指导意义。我们期望在宏观和微观两个层面不断深入探索。宏观上，要从整体把握肿瘤特征；微观上，要深入到细胞、基因层面剖析。特别是对于肿瘤为何会分泌粘液、为何会发生坏死等问题，需要通过大样本研究，运用最新的检查手段和生物学技术去解答，为临床诊断和治疗提供更有力的依据 。

问：对于携带特定基因突变的肺肉瘤样癌患者，如何选择一线治疗方案？采用靶向单药治疗还是多药联合治疗？

答：对于携带特定基因突变（EGFR、ALK 或 ROS1 阳性）的肺肉瘤样癌患者，治疗方案的选择较为复杂。就ALK融合突变而言，在原发性肺肉瘤样癌中，其发生率极低。若为腺癌转化成的肉瘤样癌，使用ALK抑制剂基本无效，这与转化为小细胞癌的情况类似。这类患者往往存在多重耐药原因，一方面是病理类型转化为肉瘤样癌，另一方面重新穿刺活检可能显示ALK本身出现耐药。因此，在这种情况下，建议采用免疫治疗联合化疗及抗血管生成治疗，该联合方案可能是较为不错的选择。从临床经验来看，对于肺肉瘤样癌，包括 SMARCA4缺失的未分化癌，化疗、免疫治疗与抗血管生成治疗这三种方案联合应用，疗效表现较好 。

问：TROP2 ADC药物（芦康沙妥珠单抗）对肺腺癌合并肉瘤样癌的疗效如何？

答：目前已上市的ADC药物有三种，分别是德曲妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗以及戈沙妥珠单抗。这三种药物作用机制有别，不可相互替代。目前数据来看，芦康沙妥珠单抗相对更具优势。德曲妥珠单抗相关临床研究结果为阴性，戈沙妥珠单抗的临床研究同样未达到预期，这两款药物在与普通化疗药多西他赛对比时，并未展现出显著优势。

对于肺腺癌合并肉瘤样癌患者，芦康沙妥珠单抗的疗效目前尚无确切结论。由于此类ADC 药物，尤其是针对TROP2靶点的药物，现有数据显示在腺癌患者中的应用效果可能优于其他病理类型。所以，对于肺腺癌合并肉瘤样癌患者，如果已无其他更好治疗选择，可以尝试使用芦康沙妥珠单抗，但不要对此抱过高期望。毕竟这些新型ADC药物在与传统化疗药物多西他赛的对比中，优势并不十分明显，且治疗费用较高，患者需综合考虑自身经济状况及治疗必要性。

问：肺腺鳞癌的腺癌和鳞癌成分在肿瘤组织中的占比是否有界定标准？患者如何选择化疗药物？

答：关于肺腺鳞癌中腺癌和鳞癌成分的占比界定标准，目前定义为腺癌与鳞癌成分在肿瘤组织中的占比均需超过10%。不过，该占比在决定治疗方案时并非起关键作用。即便腺癌成分占比较少，若患者存在EGFR突变，使用EGFR-TKI仍能取得一定疗效，只是相较于单纯腺癌患者，疗效会稍逊一筹。例如，通过对大量病例数据的回顾性分析发现，一代EGFR-TKI在肺腺鳞癌中的中位无疾病进展时间约为10至11个月，与单纯腺癌的疗效相近。但前瞻性研究表明，三代EGFR-TKI在肺腺鳞癌中的中位无疾病进展时间仅为11个月，而在单纯腺癌中可达18至19个月。尽管如此，相较于化疗，EGFR-TKI在肺腺鳞癌治疗中仍具有优势。由于肿瘤具有异质性，穿刺获取的小标本所显示的腺癌和鳞癌占比，可能与完整切除肿瘤后的大标本检测结果存在差异。因此，临床医生无需过度依据小样本中的成分占比来制定治疗方案，按照既定的治疗规范进行即可。

在化疗药物选择方面，若要兼顾肺腺鳞癌中的腺癌与鳞癌成分，紫杉醇是首选药物。当患者出现紫杉醇耐药后，培美曲塞也是可行的选择。过去，由于厂家宣传导向，普遍认为培美曲塞用于腺癌疗效更佳，导致其多应用于腺癌治疗。但实际上，对于鳞癌患者，在其他化疗方案失败后，培美曲塞仍能发挥一定疗效。

问：以鳞癌为主的腺鳞癌，如果合并EGFR突变，应该优先考虑EGFR-TKI还是化疗联合免疫？

答：此类患者无需纠结腺鳞癌中腺癌与鳞癌成分的占比情况，只要肿瘤组织中存在腺癌与鳞癌，且检测出EGFR突变，就应优先使用EGFR-TKI进行靶向治疗。需要注意的是，当患者使用靶向药物治疗有效，在身体素质得到改善后，应再联合化疗。虽然靶向治疗在该类患者中有效率与单纯腺癌患者可能无显著差异，但疾病控制时间较短。仅单一使用靶向药物，肿瘤容易产生耐药性，且相较于腺癌，此类腺鳞癌对靶向药物的耐药出现得更早。

问：肺类癌具体分为哪几种亚型？不同分期和亚型的肺类癌在手术适应证和手术方式选择方面需参考哪些因素？

答：肺类癌主要分为典型类癌、不典型类癌和高级别神经内分泌癌三种亚型。针对典型类癌，若处于无转移阶段，手术为首选治疗手段。手术应确保完整切除肿瘤，术后一般无需额外辅助治疗。对于不典型类癌，当前倾向于参照小细胞癌的治疗方案。若具备手术条件，应实施手术切除；若已属晚期无法手术，则需综合多方面因素制定其他治疗方案。

肺类癌通常生长较为缓慢，部分患者可能出现5-羟色胺分泌不当综合征，若生长抑素扫描结果呈阳性，可采用生长抑素治疗，该方法有助于控制症状并延缓病情进展，但仅适用于部分患者。还有部分患者可尝试抗血管药物或化疗药物，不过化疗药物对肺类癌的疗效通常欠佳。国内针对胃肠道、胰腺类癌的研究表明，部分抗血管药物有一定疗效。然而，在选择治疗方案时，必须权衡治疗效果与副作用。由于肺类癌生长缓慢，若不治疗，肿瘤可能在两三个月内都无明显变化，而治疗后若副作用严重且肿瘤无明显缩小，医生通常会建议患者暂停治疗，密切随访。若肿瘤生长加速，再进行干预；若肿瘤无明显生长迹象，则持续观察，以避免过度治疗。

问：大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌在组织学方面高度相似，二者在治疗方面有何区别？

答：小细胞癌与大细胞神经内分泌癌同属高级别神经内分泌肿瘤，但二者在治疗上存在区别。通过对大细胞神经内分泌癌开展基因组学研究发现，从基因组学角度可分为三大类：第一类基因组与小细胞癌极为相似；第二类内在基因组学特征与非小细胞癌颇为相似；还有一小部分的基因组特征与不典型类癌或类癌相似。这表明大细胞神经内分泌癌在基因组学层面至少包含三种不同类型的肿瘤。

在过往治疗中，绝大多数大细胞神经内分泌癌采用小细胞癌的治疗方案。不过，如果大细胞神经内分泌癌患者进行过基因检测，且其基因特征与腺癌相似，那么在其他药物治疗耐药后，未来或许可尝试使用培美曲塞，但目前对此尚无定论。而小细胞癌使用培美曲塞基本无效，这体现出二者治疗上的差异。由于大细胞神经内分泌癌病例样本量较少，目前难以进一步扩大研究以深入了解，随着研究进展，未来相关认知会更加清晰。

在此特别强调，大细胞癌与大细胞神经内分泌癌完全是不同的疾病，不可混淆。尽管名称相似，但二者在疾病本质上存在显著差异，就如同两个人名字相近，但并非同一人。大细胞癌不属于高级别神经内分泌肿瘤这一类别，很多患者及部分非专业医生常将二者等同，这种是严重错误的。

问：是否有罕见型肺癌相关的临床试验可供患者选择？

答：总体而言，专门针对罕见型肺癌的临床试验相对较少。不过，部分Ⅰ期临床试验涵盖多个癌种，并不限制患者是否患有罕见病，因此罕见型肺癌患者也可参与这类试验。

然而，Ⅰ期临床试验存在一定局限性。与经过大量研究后进入Ⅲ期的临床试验不同，对于Ⅰ期临床试验所使用的药物，其疗效究竟如何，目前尚缺乏足够的了解。Ⅲ期临床试验通常已积累了较为充分的研究数据，能够较为确切地说明某种治疗方案的有效率。

尽管如此，医生会根据患者具体情况，向参与Ⅰ期临床试验的罕见型肺癌患者推荐可能有效的药物，以帮助患者参与临床试验。

问：国内外是否有针对罕见型肺癌的诊疗指南或共识，供患者参考使用？

答：目前，国内外并没有专门针对罕见病理类型肺癌的独立诊疗指南。实际上，若要制定这样的指南，几乎等同于肺癌各类病理类型指南的汇总，因为罕见病理类型肺癌本身也是肺癌的不同病种分支。例如，制定肺癌指南时，需要涵盖腺癌、鳞癌、小细胞癌等常见类型，对于罕见病理类型肺癌，也能在肺癌整体指南中找到相关内容。但这些罕见病理类型肺癌的相关指引，绝大多数缺乏高级别的循证医学证据。这是由于在临床研究中，这些罕见癌种很难被纳入足够数量的病例，或者纳入的数量极少。比如，在一项涉及1000名患者的临床研究中，可能仅有两三例腺鳞癌或肺肉瘤样癌患者。如此少量的病例数据，很难为临床治疗提供高级别的证据支持。

要形成针对罕见病理类型肺癌的专家共识或指南，需要全国乃至全世界的医生贡献各自手中的病例。假设一位医生手中有几十例病例，当全球医生的病例汇总起来，就能形成庞大的样本量，进而从中探寻疾病规律。以腺鳞癌为例，一家医院一年可能仅有十几例病例，通过收集全国多个中心的病例，我们已经收集到500多例，从而发现了一些相关规律。

我们团队专注于少见病和罕见靶点的研究，非常期望患者能够参与进来。无论是通过“与癌共舞”平台或其他平台，希望患有这些罕见型肺癌的患者能够填写个人资料，供医生参考。这样医生能够更深入地了解这些小癌种，最终将研究成果回馈给更多患者。这是一件意义重大的事情，患者分享自身疾病资料，后续能为众多医生提供参考，最终使同类患者受益，这需要大家共同凝聚力量并达成共识。

个体化问题答疑

一名患者最初检测为腺癌，ALK突变，服用半年洛拉替尼后出现腺癌伴肉瘤样癌，开始服用塞瑞替尼。请问，患者应为腺癌还是肺肉瘤样癌？如何区分肺肉瘤癌和其他类型的肺癌或肉瘤？

答：该患者最初为腺癌且伴有ALK突变，在服用洛拉替尼半年后出现腺癌伴肉瘤样癌，这种情况属于病理转化。原本的腺癌细胞在外界药物作用下发生了改变，虽然出现了肉瘤样癌的成分，但本质上仍是源于腺癌，并非真正意义上独立起源的肺肉瘤样癌。

关于肺肉瘤样癌与其他类型肺癌或肉瘤的区分：肺癌中的癌组织来源于上皮细胞，而肉瘤则起源于间叶组织，如肌肉、骨骼等。肺肉瘤样癌是一种特殊类型，它既存在癌的上皮来源成分，又可见肉瘤样成分。不过，这些肉瘤样成分往往是由上皮样细胞（如腺癌细胞）在外界环境刺激下转变而来，其根源仍是癌，并非真正的肉瘤。以往，这类包含癌与肉瘤样形态的肿瘤，如多形性癌等，都因细胞来源及演变过程相似而归为一类。

一名肺肉瘤样癌患者，肿块偏大，无驱动基因突变，也没有手术机会，但PD-L1表达达到90%。请问，患者应采用单免疫治疗还是化疗联合免疫治疗？

答：由于患者不存在驱动基因突变，首先可明确不考虑靶向药物治疗，化疗联合免疫治疗是重要的选择方向。

当患者 PD-L1表达超过50%时，在单纯腺癌中，有数据支持可选用单药免疫治疗，但其有效率约为45%，相比化疗联合免疫治疗的有效率要低。从过往数据来看，早期认为化疗会损伤免疫，化疗联合免疫可能效果不佳，但实际数据显示，在术前新辅助治疗中，免疫联合化疗的疗效普遍优于单药免疫治疗，甚至有1/4的患者能达到完全缓解，而单药免疫治疗能达到完全缓解的患者比例较低。因此，即便该患者PD-L1表达高达90%，从疗效角度考虑，个人更倾向在免疫治疗基础上联合化疗。

患者为ⅠB期肺腺癌伴肉瘤样癌，同时伴有EGFR 21突变合并T790M突变，MRD残留检测阴性。请问，是否需要进行靶向治疗？

答：患者存在EGFR 21突变合并T790M突变是使用靶向药物的明确指征，建议进行靶向治疗。奥希替尼对EGFR突变包括T790M突变有较好的抑制作用，可精准作用于癌细胞的突变靶点，阻断癌细胞的生长信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。

肺腺癌伴肉瘤样癌中肉瘤样成分可能是对EGFR疗效偏差的危险因素，意味着该患者的肿瘤可能具有相对复杂的生物学行为和较高的复发风险，更需要积极的治疗手段来降低复发可能性。

此外，对于ⅠB 期EGFR突变的患者，有数据表明使用奥希替尼靶向治疗三年可使复发风险下降高达50%，能显著提高患者的无病生存期和总生存期，改善患者的预后。虽然患者 MRD残留检测阴性，但MRD阴性并不能完全排除肿瘤复发转移的可能，不能仅依据MRD结果来决定是否进行靶向治疗。

不过，在靶向治疗过程中，需密切关注患者的副作用情况，如果患者出现不能耐受的副作用，可以考虑暂停或调整治疗方案。

结束语

在直播结束之际，林根教授表示，对于罕见靶点及罕见肺癌，北京胸科医院一直致力于深入研究。作为医生，我们有责任为患者提供专业、精准的医疗服务，帮助患者少走弯路。而我们在少见肺癌病种方面亦积累了丰富经验，能够为患者提供专业的指导与帮助，期望未来能在这些领域为患者提供更多有力的支持。