Nat Commun | 冷泠课题组创建皮肤类器官EV-A71感染模型，发现手足口病抗病毒潜在药物

EV-A71对儿童的健康和生命构成严重威胁，该病毒可通过直接和间接接触皮肤而传播。EV-A71 感染最常见的临床症状是低烧伴不适，手、脚和臀部皮肤出现黄斑丘疹或水疱，以及咽喉、口腔和舌头的疼痛性溃疡病变。此外，EV-A71还是一种高度嗜神经性的病毒，如不及时有效治疗会导致脑炎、脑膜炎、神经源性肺水肿和急性弛缓性麻痹等。到目前为止，尚未有 EV-A71动物模型能够概括人类疾病的所有疾病特征。因此，迫切需要开发新的近似人体生理模型来系统性研究EV-A71感染机制及其抗病毒靶点，以开发有效治疗药物。

2025年3月13日，中国医学科学院北京协和医院冷泠团队在Nature Communications杂志上发表了题为A skin organoid-based infection platform identifies an inhibitor specific for HFMD的论文。本研究创建了人诱导多能干细胞来源的皮肤类器官感染模型，揭示EV-A71通过自噬介导和整合素/Hippo-YAP/TAZ信号通路促进NNMT+祖细胞致瘤的潜在风险，并发现EV-A71药物靶点和一种有效抗EV-A71复制的小分子化合物。该研究为手足口疾病的临床治疗提供了新的有益方向。

在这项研究中，研究者首先建立人类诱导多能干细胞衍生的皮肤类器官（hiPSC-skin organoid）的EV-A71感染模型，EV-A71可以成功在皮肤类器官上完成复制和增殖。接下来，研究发现病毒感染后多种细胞类型包括表皮细胞、毛囊细胞、成纤维细胞和神经细胞表达EV-A71受体并且对EV-A71易感。通过研究不同细胞类型对EV-A71的特异性反应特征，揭示EV-A71感染可以通过降解细胞外胶原蛋白介导网状成纤维细胞胶原流失，伴随着促炎因子的增加导致皮肤衰老。

接下来，研究者一方面发现EV-A71通过自噬过程破坏表皮细胞的正常生态位平衡，另一方面，发现EV-A71感染可能通过 Hippo-YAP/TAZ 信号通路促进一类祖细胞（ NNMT + SFRP1+PCs）强烈增殖。通过病毒与宿主相互作用研究，发现自噬蛋白HMGB1为EV-A71的潜在靶点。有趣的是，研究者发现该靶点蛋白的表达与NNMT + SFRP1+PCs 增殖成正相关，敲低 HMGB1 可以阻止EV-A71在宿主中的复制，同时能够降低NNMT + SFRP1+PCs的增殖。此外，通过抑制 HMGB1表达和病毒复制，表皮细胞功能障碍和炎症反应也能得到有效缓解。

研究最后通过通量药物筛选，发现靶向HMGB1的一种小分子抑制剂可以有效抑制EV-A71病毒复制。通过皮肤类器官的体外实验以及人源化皮肤类器官动物实验，均证明该抑制剂无论从治疗性还是预防性角度均能起到抗病毒作用，并且减缓病毒驱动的炎症和潜在肿瘤的风险。

图1.EV-A71感染皮肤类器官模型

该研究强调了hiPSC衍生的皮肤类器官作为一种近似人皮肤生理组织的出色模型来研究病毒的趋向性和致病机制的优势，并且通过抗病毒靶点的原始发现提供了一种有前景的抗EV-A71的先导小分子，为手足口疾病的临床治疗提供新的研究方向。

冷泠，中国医学科学院北京协和医院教授，兼任协和医学院准长聘教职。博士生导师，国家高层次人才，协和医院临床医学研究所/疑难重症及罕见病全国重点实验室课题组长。课题组研究方向为复杂类器官构建与疾病应用。课题组经费充足，诚邀优秀博士后加盟。

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https://doi.org/10.1038/s41467-025-57610-2

制版人： 十一

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