全球首例：帕金森病关键蛋白 PINK1 结构解析取得突破性进展

IT之家 3 月 17 日消息，帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，也是世界上发展最快的神经退行性疾病，目前尚无治愈方法。

澳大利亚沃尔特与伊丽莎・霍尔医学研究所（WEHI）帕金森病研究中心的科学家在对抗帕金森病的斗争中取得重大突破：首次确定了人类 PINK1 蛋白与线粒体结合的具体结构。

▲ 图源：WEHI

他们成功解开了该领域长达数十年的谜团，为开发治疗帕金森病的靶向治疗药物奠定关键基础。这项成果已于3 月 13 日发表在《科学》杂志上（IT之家附 DOI: 10.1126/science.adu6445）。

PINK1 蛋白自 20 多年前首次发现以来，因其与帕金森病直接相关而备受关注。尽管 PINK1 与帕金森病，特别是早发性帕金森病有关，但研究人员无法将其具象化，也不了解它如何附着于线粒体并实现作用。

线粒体是细胞内的能量工厂，对于需要大量能量的细胞而言，可能包含数百甚至数千个线粒体。PARK6 基因编码的 PINK1 蛋白可以检测并标记受损线粒体，从而帮助去除这些线粒体以支持细胞存活。

在健康个体中，当线粒体受损时，PINK1 会聚集在线粒体膜上，并通过泛素这种小蛋白质发出信号，表明需要去除这些损坏的线粒体。PINK1 介导的泛素信号是受损线粒体特有的，如果 PINK1 发生突变，则会导致断裂的线粒体在细胞内积累。

对于患有帕金森病和 PINK1 突变的人来说，线粒体自噬过程无法再正常运作，毒素在细胞中逐渐积聚，最终导致细胞死亡。当然，脑细胞也需要大量能量，所以对这种损伤尤其敏感。

在澳大利亚，有超过 20 万人患有帕金森病，其中 10~20% 的人患有早发性帕金森病，他们在 50 岁以下才被诊断出患有帕金森病。据估计，帕金森病每年对澳大利亚经济和医疗保健系统的影响超过 100 亿美元（IT之家备注：当前约 723.86 亿元人民币）。

此次研究揭示了人类 PINK1 的具体结构及其如何在线粒体上组装和激活的过程，这是帕金森病研究中的一个重要里程碑。

“这是帕金森病研究的一个重要里程碑。终于看到 PINK1 并了解它如何与线粒体结合，真是太不可思议了，”WEHI 帕金森病研究中心实验室负责人科曼德教授说道。“我们的结构揭示了许多改变 PINK1 的新方法，本质上就是打开它，这将改变帕金森病患者的生活。”

该研究的主要作者、WEHI 高级研究员 Sylvie Callegari 博士表示，PINK1 的工作原理分为四个不同的步骤，其中前两个步骤是以前从未观察到的。

首先，PINK1 感应到线粒体损伤，然后附着在受损的线粒体上。一旦附着，它就会标记泛素，接着泛素与 Parkin 蛋白相连，以便受损的线粒体能够被回收。

“这是人类首次观察到 PINK1 如何对接到受损线粒体表面，并发现了一系列作为对接位点的蛋白质。我们还首次看到帕金森病患者体内的突变如何影响人类 PINK1，”Callegari 博士说。

长期以来，科学家一直推崇使用 PINK1 作为潜在药物治疗靶点，但这种想法至今仍未实现，因为 PINK1 的结构以及它如何附着在受损的线粒体上尚不清楚。研究小组希望利用这些知识找到一种药物来减缓或阻止携带 PINK1 突变的人患上帕金森病。