Cell Rep Med丨王振宁/李薛鑫/盛韧/张晓鲁联合揭示泛癌肿瘤免疫治疗T细胞应答机制

尽管免疫检查点阻断疗法 （Immune checkpoint blockade, ICB） 在多种实体瘤中取得了显著的临床获益，但消化道肿瘤患者的总体应答率仍仅接近半数，在肿瘤治疗领域，免疫治疗应答的异质性机制尚未完全阐明。这一现象凸显了开展跨癌种整合分析研究的迫切性和重要性。通过系统整合大规模泛癌 （pan-cancer） 单细胞多组学数据，研究者能够：（1）系统比较不同癌种之间肿瘤免疫微环境组成特征的进化保守性；（2）构建跨癌种的免疫逃逸通路调控网络；（3）鉴定具有临床转化潜力的共性免疫治疗靶点并开发新型免疫治疗方案；（4）结合多维度数据，如影像组学和病理组学，进行肿瘤免疫治疗疗效的预测。通过整合单细胞转录组、表观组、蛋白质组和空间组学数据，全面揭示治疗诱导的微环境变化机制，识别关键的耐药性驱动因素，并开发针对性的联合治疗策略。例如，结合单细胞多组学数据和临床信息，构建预测模型，识别可能从特定免疫治疗中获益的患者群体，或者设计新的治疗靶点以克服耐药性。

近日，中国医科大学附属第一医院王振宁教授、中国医科大学附属第四医院/卡罗林斯卡医学院客座研究员李薛鑫、东北大学盛韧教授、山东大学张晓鲁教授等团队在Cell Reports Medicine杂志在线发表了题为Deciphering immune predictors of immunotherapy response: A multiomics approach at the pan-cancer level的研究论文。该研究通过整合单细胞多组学技术（包括单细胞转录组、单细胞蛋白组、单细胞免疫组）及免疫荧光等方法，对480例泛癌种样本和27例正常组织样本进行了系统性分析，揭示了影响免疫检查点阻断（ICB）治疗反应的T细胞动态变化及其分子机制。

研究团队鉴定出四种与免疫治疗反应密切相关的T细胞亚群 （IRATs） ，并深入分析了这些细胞在伪时间序列上的动态变化、调控网络及其特异性T细胞受体 （TCR） 克隆扩增特征。研究发现，转化生长因子β1 （TGF-β1） + CD4+ T细胞和终末分化效应记忆CD8+ T细胞 （Temra CD8+ T细胞） 与ICB治疗反应呈负相关，而CXCL13+ CD4+ T细胞和CXCL13+ CD8+ T细胞则与治疗反应呈正相关。通过对23例结直肠癌 （CRC） 样本的验证，研究进一步证实了TGF-β1+ CD4+ T细胞以及CXCL13+ CD4+和CXCL13+ CD8+ T细胞对ICB疗效的显著影响。此外，研究团队还深入探讨了这些T细胞亚群之间的分子调控机制和细胞间相互作用，识别了特定癌症类型或其治疗反应中独特的免疫特征和TCR库。研究还评估了这些T细胞亚群在ICB治疗后的生存影响，并验证了其作为预测治疗结果的潜在生物标志物的价值。本研究通过单细胞多组学技术的应用，精准识别了与免疫治疗反应相关的免疫标志物，为开发针对性的免疫治疗策略提供了重要的理论依据和数据支持，从而推动了多种癌症中ICB治疗的优化与应用。

图1. 泛癌T细胞图谱的数据概览。在圆环图中，括号内的数字表示样本数/患者数。该图谱包含三个主要队列，分别是泛癌转录组学队列、泛癌免疫队列和结直肠癌（CRC）队列。

中国医科大学附属第一医院王振宁教授为本文的通讯作者，中国医科大学附属第四医院/卡罗林斯卡医学院客座研究员李薛鑫为本文的第一作者及共同通讯作者，东北大学盛韧教授，山东大学张晓鲁教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00065-5

制版人：十一

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