突破传疗法局限，宾大团队设计合成微生物群落对抗艰难梭菌感染

艰难梭菌可导致严重腹泻、腹痛和结肠炎症。艰难梭菌感染是最常见的院内感染之一，其每年仅在美国就造成约 50 万例感染，相关医疗费用超过 15 亿美元。一方面，艰难梭菌能形成耐消毒的孢子，使治疗更加复杂；另外，传统的抗菌疗法和粪便微生物移植（FMT）疗法也存在诸多局限性，如抗生素的耐药性、FMT 的安全性以及治疗效果的稳定性难以保证，导致复发性艰难梭菌感染的发生率高达 20%-30%。因此，开发更可靠、机制明确的微生物群补充方法迫在眉睫。

近期，来自宾夕法尼亚州立大学 Jordan Bisanz 团队发表于 Cell Host & Microbe 的一项题为“A designed synthetic microbiota provides insight to community function in Clostridioides difficile resistance”的研究为治疗艰难梭菌感染带来了新突破。

在这项研究中，团队开发了一种新的策略——设计“合成微生物群”，即通过分析大量人类肠道微生物群的数据，找出那些能够有效抵抗艰难梭菌的微生物组合，再将其重新组合成一个“合成”的微生物群落，从而有效避免使用人类粪便带来的风险，并精准地发挥治疗作用，作为抗生素和传统粪便微生物群移植的替代方案。

研究人员首先进行了全面检索，最终确定了过往的 12 项相关研究，包括 899 个样本。通过对这些样本的微生物组测序数据进行深入分析，最终确定了 37 种细菌与艰难梭菌呈负相关，换句话说，当这些微生物存在时，就不会出现艰难梭菌感染；另外 25 种细菌与艰难梭菌呈正相关，这意味着它们与艰难梭菌感染同时存在。

基于这些发现，他们设计了一个包含 37 种微生物的“合成微生物群”（sFMT1），并对其稳定性和功能进行了测试。

图 | 深入分析后，研究人员确定了多项可预测艰难梭菌定植状态的微生物特征

在体外培养实验中，合成微生物群 sFMT1 展现出比人类 FMT 更高的稳定性。在动物模型实验中，sFMT1 能在 1 天内实现有效定植，且定植后微生物多样性持续增加。通过代谢组学分析发现，sFMT1 在体内能产生大量短链脂肪酸（SCFAs），其代谢特征与人类 FMT 相似，这表明合成微生物群落具有模拟复杂微生物生态系统代谢的潜力。

而在功能测试方面，无论是体外共培养实验还是体内无菌小鼠模型实验，sFMT1 都能显著抑制艰难梭菌的生长，减轻感染症状，效果与传统的人类粪便移植一样好。在抗生素诱导的复发性 CDI 小鼠模型中，sFMT1 同样表现出良好的治疗效果，能够延迟感染复发并降低疾病严重程度。

更重要的是，研究团队发现，这种合成微生物群的抗感染能力并不依赖于之前被认为关键的胆汁酸代谢，而是与一种名为“Stickland 发酵”的营养竞争机制有关。这种机制允许某些微生物通过消耗特定的氨基酸（如脯氨酸）来抑制艰难梭菌的生长。

同时，研究人员发现，合成微生物群中 sFMT1 的一种名为“ P.anaerobius”的细菌是抑制艰难梭菌的关键。这种细菌能通过高效地发酵脯氨酸，消耗艰难梭菌所需的营养物质，从而阻止它的生长和毒素产生。研究人员在将 sFMT1 简化为单菌株 P.anaerobius 后发现，仅仅使用这种单一菌株的“单菌移植”就能在动物模型中完全模拟出人类粪菌移植的效果，有效预防艰难梭菌感染。

总之，这一发现不仅简化了治疗方案，还为未来的微生物疗法提供了新的思路。研究人员认为，这种基于单一菌株的疗法可能比复杂的微生物群移植更加安全和可控，同时也更容易进行标准化生产。相信随着研究的不断深入，合成微生物群疗法有望成为临床治疗的有效手段，用于治疗各种与肠道微生物群失调相关的疾病，如肥胖、糖尿病、炎症性肠病，甚至某些神经系统疾病，为患者带来更多希望。

参考文献：

1. https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.02.007

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