上海
【导读】对高危人群进行胰腺腺癌（PAAD）筛查可显著降低癌症发病率和死亡率。以往的研究已对PAAD的体细胞突变进行了分析。相比之下，PAAD易感基因突变的发生率尚未明确，尤其是在亚洲人群中。
2025年3月5日，第二军医大学（海军军医大学）/复旦大学/上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Pathogenic germline variants in Chinese pancreatic adenocarcinoma patients”的研究论文。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57520-3
这项研究通过高通量发现、实验验证和药物筛选的整合方法，揭示了中国PAAD患者的种系突变特征，并确定了具有功能和临床相关性的变异，为胰腺癌的风险评估和精准治疗提供了重要依据。
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研究背景
遗传因素在PAAD的发病机制中起着至关重要的作用。有迹象表明，种系突变的频率和分布存在祖先差异。以往的研究大多集中在已知的致病基因上，包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CDKN2A、MLH1、MSH2、STK11和TP5318。然而，对意义不确定变异（VUS）的研究却少得多，而这些变异却占PAAD相关基因变异的很大一部分。
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针对致病种系突变的药物筛选
为了确定PAAD的种系突变是否与药物反应的改变有关，研究人员利用患者衍生的三维类器官（PDO）培养物进行了药物敏感性筛选，并估计了药物敏感性与类器官基因组特征之间的相关性。作为阳性对照，携带BRCA2体细胞突变的DAC102、DAC58、DAC81、DAC85和DAC53有机体以及携带BRCA2种系突变的DAC4有机体对PARP抑制剂（奥拉帕尼）的反应最为明显。另外两个类器官（DAC76和DAC99）虽然没有BRCA1/2基因突变，但对奥拉帕尼也有疗效，不过DAC99存在ATM体细胞突变。一个携带KRAS p.G12C突变的类器官表现出对AMG510和MRTX849的敏感性，这两种药物在携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者中都显示出良好的抗癌效果。这些结果凸显了通过PDO药物筛选进行个性化治疗评估的实用性。
PAAD器官组织的药物敏感性特征。
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总结
1. 种系突变的种族差异：
研究比较了亚洲和西方队列的种系突变情况，证实了种族和民族之间在胰腺癌种系突变中的显著差异。例如，2020年POLO III研究中非裔美国人的种系BRCA突变率最高（13.8%）。
2. 关键基因的发现与功能验证：
研究确定了CFTR、BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、FANCM和MSH6等基因的种系突变与染色体杂合性缺失（LOH）事件相关。其中，CFTR基因的致病性种系突变在PAAD相关亚洲患者中被首次发现。CFTR突变与胰腺炎和PAAD相关，且其表达降低是PAAD的预后标志物。实验表明，CFTR具有肿瘤抑制功能，其表达增加可抑制细胞生长和增殖。
3. 遗传与表观遗传因素的共同作用：
研究通过整合遗传数据、基因表达、染色质可及性和DNA甲基化数据，证实了种系突变和表观遗传因素（如DNA甲基化）共同导致PAAD中CFTR的RNA和蛋白质表达下调。
4. 类器官模型的应用：
研究利用患者来源的类器官模型验证了奥拉帕尼在靶向同源重组修复（HRR）种系突变中的疗效，并筛选出CFTR校正因子作为治疗CFTR种系突变PAAD的潜在药物。
参考资料：
1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).
2.Biankin, A. V. et al. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature 491, 399–405 (2012).
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