用药、停药和重启治疗，都得看骨转换标志物的“脸色”！

*仅供医学专业人士阅读参考

浙江省人民医院边平达主任在医学界发表的第101篇文章。

撰文｜边平达

近年来，血清骨转换标志物（BTMs）在绝经后骨质疏松症（PMOP）患者治疗中的指导价值日益凸显[1-2]，但仍然有医生不能正确利用血清BTMs来指导PMOP患者的个体化治疗。血清BTMs在PMOP患者治疗中的应用主要集中在以下三个方面。

一、选择治疗方案

绝经后女性血清I型胶原羧基末端肽交联（CTX，骨形成标志物）和I型前胶原氨基末端肽（P1NP，骨吸收标志物）呈中度正相关，且均与骨密度呈负相关，因此血清CTX和P1NP升高都需要尽早接受抗骨吸收治疗[3]。绝经后女性体内雌激素水平迅速下降，破骨细胞活性明显增强，骨质丢失加快，血清CTX上升比P1NP更早、更快，因此优先选择血清CTX作为PMOP患者是否需要接受治疗的观察指标。

国外有学者整合了欧洲六个绝经前（30～44岁）女性血清BTMs临床参考值范围，确定血清CTX的参考值范围为111～791pg/mL（均值297pg/mL）[4]，因此以血清CTX 300pg/mL作为高低转换的分界点。如血清CTX高于300pg/mL（即高转换）的PMOP患者，应该开始接受抗骨吸收治疗，而且血清CTX水平越高，接受抗骨吸收治疗后骨密度增高越快[5]。

对低转换的PMOP患者，特别是伴有椎体骨折史者，可考虑接受特立帕肽成骨治疗。每日小剂量（20μg）皮下注射特立帕肽，不仅能重建已丢失的松质骨，刺激皮质骨和骨小梁生长，明显增加骨量，而且能促进骨膜形成和骨小梁的连续性，加速骨折愈合，其疗程一般不超过24个月[6]。

二、确定停药时机

在临床上，除了检测骨密度，还可以通过检测血清BTMs来判断治疗是否有效。PMOP患者接受抗骨吸收治疗后，血清CTX先出现下降（随后血清P1NP也下降），因而常选择血清CTX来判断疗效。

不同的骨吸收抑制剂，对血清CTX的影响是不同的。如PMOP患者在服用阿仑膦酸钠（70mg，每周1次）后，其血清CTX缓解下降，约在服用3个月后降至300pg/mL左右，服用6个月后降至200pg/mL以下[1]，如果继续使用，血清CTX水平会进一步下降；而在皮下注射地舒单抗（60mg）、静脉滴注唑来膦酸（5mg）后，血清CTX在数周内迅速下降至最低（50pg/mL左右），然后缓慢回升，分别在治疗6月后、12月后回复到200pg/mL左右[7]。一般认为，PMOP患者接受上述三种药物治疗后按期复查，如其血清CTX水平低于100pg/mL应暂时停止使用，以免过度抑制骨骼的新陈代谢而对骨骼的健康不利。

如果接受特立帕肽成骨治疗，则应首选血清P1NP来判断疗效[8]，这是因为接受成骨治疗后，血清P1NP上升较早、较快（随后血清CTX也上升）。如在接受特立帕肽治疗3个月后，其血清P1NP增加超过25%，即可认为治疗有效[8]，而且血清P1NP水平上升越快，说明治疗效果越好。停用特立帕肽后，应及时加用地舒单抗、双膦酸盐类等药物，以促进新骨矿化，提高骨密度[1]。

三、决定重启治疗时机

不同的骨吸收抑制剂在其停药后，患者血清CTX恢复（上升）的速度是不同的。地舒单抗的有效抗骨吸收作用时间平均为6个月，因此患者可以在接受地舒单抗治疗后6月时复查血清BTMs。如血清CTX低于100pg/mL，则应推迟3个月再使用；如果血清CTX超过100pg/mL，则应及时再次使用，否则血清CTX会迅速上升[1]；如血清CTX超过300pg/mL，即可认为骨质丢失重新加快。

患者停服阿仑膦酸钠后血清CTX上升的速度，与其服用阿仑膦酸钠的持续时间有关，即连续服用阿仑膦酸钠的时间越长，停药后血清CTX上升越慢，这是因为阿仑膦酸钠可以在骨骼中慢性聚积，具有一定的残留效应。一般来说，停服阿仑膦酸钠后可以每6个月复查血清BTMs，如CTX超过200pg/mL，即可继续服用阿仑膦酸钠。

唑来膦酸是目前临床上最强的骨吸收抑制剂，其有效抗骨吸收时间平均在12月以上，故可在静脉滴注唑来膦酸后12月时复查血清BTMs。PMOP患者静脉滴注唑来膦酸后，血清CTX回升的幅度明显比地舒单抗要小[1]。因此，停用唑来膦酸后，可以每6个月复查血清BTMs，如CTX超过200pg/mL，即可再次静脉滴注唑来膦酸。

总结：BTMs临床应用注意事项

首先，前文所说的常用骨吸收抑制剂（地舒单抗、阿仑膦酸钠、唑来膦酸）停药和重启治疗的血清CTX界值，并不是绝对的，临床医生可根据患者的具体情况（包括复诊是否方便等），进行适当调整。

其次，血清BTMs需要在清晨（上午10时前）空腹时抽取静脉血后检测，这是因为血清BTMs存在着一定的昼夜变化节律，且受进食的影响。如血清CTX水平在清晨醒后逐渐下降，午后降至最低，相对来说血清P1NP的昼夜变化幅度较小[9]。

第三，在肾功能不全患者中，由于肾脏排泄能力下降，多数BTMs（包括CTX、P1NP）明显增高，但对骨特异性碱性磷酸酶（一种骨形成标志物）影响较小，因此建议通过检测骨特异性碱性磷酸酶来了解肾功能不全患者的骨转换状况[10]。

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参考资料：

[1]边平达.常用骨转换标志物在绝经后骨质疏松症治疗中的应用[J].浙江医学，2025，47（3）：225-227,256.

[2]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2021，14（4）：321-336.

[3]滕俊强，边平达，应奇峰，等.绝经后女性血清骨转换标志物与骨密度相关性的研究[J].浙江医学，2022，43（23）：1231-1233.

[4]Eastell R，Garnero P，Audebert C，et al.Reference intervals of bone turnover markers in healthy premenopausal women:results from a cross-sectional European study[J].Bone，2012，50(5):1141-1147.

[5]钱素凤，王珏，边平达，等.骨转换标志物在老年女性骨质疏松症患者静脉滴注唑来膦酸后骨密度变化预测中的价值[J].中国新药与临床杂志，2019，38（5）：295-298.

[6]Muschitz C，Kocijan R，Fahrleitner-Pammer A，et al.Antiresorptives overlapping ongoing teriparatide treatment result in additional increases in bone mineral density［J］.J Bone Miner Res，2013，28(1): 196-205.

[7]Vasikaaran s，Eastell R,Bruyere O,et al.Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:a need for international reference standards[J].Osteoporos Int，2011，22(2):391-420.

[8]Krege JH，Lane NE，Harris JM，et al.PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis[J].Osteoporos Int，2014，25(9):2159-2171.

[9]Colwell A，Hamer A，Blumsohn A，et al. To determine the effects of ultraviolet light，natural light and ionizing radiation on pyridinium crosslinks in bone and urine using high-performance liquid chromatography[J].Eur J Clin invest，1996，26(12):1107-1114.

[10]Vasikaran S,Thambiah S,Tan RZ,et al.The use of bone turnover markers in Asia-pacific populations[J].Ann Lab Med,2024,44(2):126-134.

责任编辑丨小林

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