Nature | 冯亮团队解析人源线粒体丙酮酸转运蛋白的结构及其小分子抑制机制

线粒体被誉为细胞的“能量工厂”，通过三羧酸 （TCA） 循环和氧化磷酸化 （OXPHOS） 生成ATP，是细胞内生命活动的主要能量来源【1】。这一过程始于葡萄糖 （细胞代谢的主要碳源和能量来源之一） 。在细胞质基质中，葡萄糖通过糖酵解分解为丙酮酸，而后者是 TCA循环的关键底物，其从细胞质基质进入线粒体基质的过程由丙酮酸转运蛋白（MPC，Mitochondrial Pyruvate Carrier） 控制【2】。MPC分布于线粒体内膜之上，负责介导丙酮酸转运进入线粒体，对维持糖酵解与OXPHOS之间的平衡至关重要【1】。当MPC正常发挥功能时，丙酮酸被高效转运至线粒体，细胞会优先通过OXPHOS合成ATP，维持代谢稳态。然而，当MPC功能受损或受抑制时，丙酮酸则会滞留于细胞质基质中，细胞更多依赖糖酵解获取能量。这种代谢模式在癌细胞中表现为 “瓦博格效应” （Warburg effect）【3】。因此，MPC不仅是细胞物质与能量代谢的关键调控者，也是多种疾病潜在诱因的重要研究对象。研究表明，MPC的活性与癌症、2型糖尿病、心血管疾病及神经退行性疾病 （如阿尔茨海默病） 等密切相关，并且是糖尿病药物噻唑烷二酮 （TZD） 类药的直接靶点, 因而成为药物研发的关注点【4,5】。

尽管MPC的存在早在50多年前被发现【2】，且其重要性日益为学界所关注，然而由于长期以来缺乏高分辨率结构信息，人们对其分子组成、转运机制及小分子抑制机理知之甚少，许多关键问题有待解决【4,5】。

2025年3月5日，美国斯坦福大学冯亮团队 （文章共同第一作者为何峥和张建秀） 在Nature杂志上在线发表题为Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism（线粒体丙酮酸转运蛋白的结构及其抑制机制） 研究性文章【7】。该团队利用冷冻电镜 （cryo-EM） 技术解析了人源MPC（小于30kDa）的多种构象状态，揭示了其底物结合和小分子抑制机制。这一成果为深入理解MPC功能机制和设计靶向药物奠定了分子基础，是线粒体转运研究的一项重大进展。

MPC的结构解析

该研究团队成功表达并纯化了人源MPC1-MPC2复合物，并利用冷冻电镜 （cryo-EM） 技术解析出多组高分辨率蛋白复合物结构。结构分析表明，MPC1和MPC2组成异源二聚体，与广为人知的SLC25线粒体转运蛋白家族成员显著不同。结合结构分析与生化实验，研究人员确定了MPC的底物转运通道以及丙酮酸的中心结合位点，包括周边的关键氨基酸残基。该研究也捕捉到了MPC处于内向型和外向型的构象。这些发现解决了长期以来关于MPC拓扑结构和寡聚状态的问题，提供了转运过程中的分子变构机理，为深入理解其功能机制提供了关键数据。

MPC小分子抑制机制的揭示

研究团队深入分析了三种小分子抑制剂——UK5099、AKOS005153046 （简称AKOS） 和噻唑烷二酮 （TZD） 衍生物GW604714X——的作用机制。结构分析表明，这些抑制剂结合于靠近线粒体基质侧的底物转运通道，将MPC锁定在基质朝向构象，使其无法进行构象变换，从而阻断丙酮酸转运。同时，分析发现UK5099和AKOS还能够通过与丙酮酸竞争关键结合位点从而进一步抑制MPC的转运活性；而GW604714X则因其较大的分子量和更为舒展的化学结构，与MPC产生额外相互作用，显著增强了其亲和力和抑制效果【7】。这些发现为优化现有抑制剂以及开发新型治疗策略提供了重要依据。

对疾病及药物开发的意义

MPC失调与多种疾病密切相关，其抑制剂被视为治疗代谢性疾病 （如2型糖尿病【8】和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）【9】） 的潜在候选药物。在特定癌症中，例如结肠癌，MPC活性降低被发现会增强瓦博格效应，从而促进肿瘤细胞增殖【10】。此外，针对帕金森病模型的研究表明，MPC对细胞凋亡、炎症和神经退行性病变的调控具有重要作用【11】。而本研究提供的结构和生化数据为设计特异性更强、疗效更高的MPC靶向药物铺平了道路。通过深入理解MPC在细胞代谢和疾病病理中的作用，研究人员能够开发更精准的干预策略，推动相关领域的进一步发展。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08667-y

制版人：十一

参考文献

[1] Martinez-Reyes, I., & Chandel, N. S. (2020). Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease.Nature Communications, 11, 102.

[2] Halestrap, A. P., & Denton, R. M. (1974). Specific inhibition of pyruvate transport in rat liver mitochondria and human erythrocytes by alpha-cyano-4-hydroxycinnamate.Biochemical Journal,138(2), 313–316.

[3] Warburg, O. (1956). On the origin of cancer cells.Science, 123(3191), 309–314.

[4] Yiew, N. K. H., & Finck, B. N. (2022). The mitochondrial pyruvate carrier at the crossroads of intermediary metabolism.American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 323(1), E33–E52.

[5] Tavoulari, S., Sichrovsky, M., & Kunji, E. R. S. (2023). Fifty years of the mitochondrial pyruvate carrier: New insights into its structure, function, and inhibition.Acta Physiologica, e14016.

[6] Halestrap, A. P. (1975). The mitochondrial pyruvate carrier: Kinetics and specificity for substrates and inhibitors.Biochemical Journal, 148(1), 85–96.

[7] He, Z., Zhang, J.X., Xu, Y., Fine, E.J., Suomivuori, C., Dror, R. G., & Feng, L. (2025). Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism.Nature.

[8] Soccio, R. E., Chen, E. R., & Lazar, M. A. (2014). Thiazolidinediones and the promise of insulin sensitization in type 2 diabetes.Cell Metabolism, 20(4), 573–591.

[9] McCommis, K. S., Chen, Z., Fu, X., et al. (2017). Targeting the mitochondrial pyruvate carrier attenuates fibrosis in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis.Hepatology, 65(5), 1543–1556.

[10] Schell, J. C. et al. (2014). A role for the mitochondrial pyruvate carrier as a repressor of the Warburg effect and colon cancer cell growth.Mol Cell56, 400-413.

[11] Ghosh, A., Tyson, T., George, S., et al. (2016). Mitochondrial pyruvate carrier regulates autophagy, inflammation, and neurodegeneration in experimental models of Parkinson’s disease.Science Translational Medicine, 8(368), 368ra174.

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