Sci Transl Med丨徐金富教授团队发现支扩中“肠-肺轴”机制

支气管扩张症（支扩） 是全球第三大呼吸系统慢性疾病，目前被广泛认可的发病机制是“恶性循环”假说，核心要素是“细菌感染-肺部炎症-粘液滁留-结构破坏”。既往研究显示铜绿假单胞菌（PAE） 是我国支扩患者下呼吸道样本中分离率最高的细菌，合并该细菌慢性感染的支扩患者预后显著恶化；支扩患者的肠道微生物群构成与健康人不同，失调的肠道微生物群可加剧肺部PAE感染。然而，支扩“肠-肺轴”中具体致病微生物和作用机制仍待解析。

2025年2月26日，Science Translational Medicine在线发表了同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授团队研究文章A gut Eggerthella lenta-derived metabolite impairs neutrophil function to aggravate bacterial lung infection。该研究揭示了支扩患者肠道中高丰度Eggerthella lenta通过代谢物降低中性粒细胞AMPK磷酸化水平损害中性粒细胞吞噬功能，从而加重肺部细菌慢性感染。

研究团队对支扩患者和健康对照的粪便样本进行宏基因组测序和代谢组学测序，发现E. lenta和牛磺熊去氧胆酸 （TUDCA） 在患者中显著富集，并均与疾病严重程度呈正相关。在E. lenta高丰度的患者中TUDCA的浓度同时更高。

通过动物模型发现肠道定植E. lenta小鼠肺部PAE慢性感染更加严重，中性粒细胞浸润的同时CFU仍显著增加，分选中性粒细胞体证实吞噬和杀菌能力显著降低，但灌胃热灭活E. lenta的小鼠中未发现上述现象。肠道定植E. lenta小鼠中TUDCA含量同时升高，且体外TUDCA可以抑制中性粒细胞吞噬杀菌功能。进一步发现TUDCA可以进入中性粒细胞内与AMPK直接结合，抑制了AMPK磷酸化，胞内ATP水平下降。二甲双胍治疗可以通过恢复中性粒细胞功能，改善肠道定植E. lenta以及高TUDCA动物模型的疾病严重程度和预后。

在支扩患者的BALF和外周血中，同样观察到中性粒细胞的吞噬功能显著下降以及AMPK磷酸化水平降低，且与疾病的严重程度相关。对来自支扩患者的BALF和外周血中性粒细胞使用二甲双胍后，显著恢复了中性粒细胞的吞噬功能，并增加了细胞内的ATP水平。这为E. lenta-TUDCA-AMPK磷酸化轴在支气管扩张症中的作用提供了临床证据。

该研究从肠道菌群这一肺外角度解析支扩患者常伴PAE慢性感染的机制，并提出可能的非抗生素干预新策略，为支扩患者的预防和治疗提供了新路径。

同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授为本论文的唯一通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院/呼吸病研究所博士生王乐乐、沈曦月博士和谢英洲博士为本论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adq4409

制版人：十一

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