肠道菌群与精氨酸代谢的“共舞”：结直肠癌防治迎来新靶点

【导读】精氨酸在结直肠癌（CRC）的发展过程中起着至关重要的作用。研究人员发现，精氨酸在CRC患者肠道微生物群中的分解代谢减少，但在肿瘤组织中却增加。

2025年2月28日，华中农业大学/华中科技大学的研究团队在期刊《Cell Reports》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00141-X

研究结果表明，肠道菌群通过多种机制（多胺合成、NOS2/NO合成、肿瘤微环境改变）影响CRC进展。精氨酸治疗CRC的关键在于精准调控精氨酸的代谢方向，即剥夺CRC细胞摄取精氨酸，同时增加免疫细胞对精氨酸的利用。人工改变肠道微生物群以减少CRC细胞获取精氨酸，是潜在有效的治疗策略。

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研究背景

CRC肿瘤附近的肠道微生物群会与癌细胞竞争精氨酸的利用，从而限制癌细胞对精氨酸的利用，抑制CRC的恶化。细菌中以精氨酸为底物的酶包括精氨酸脱羧酶（ARG）、精氨酸脱氨酶和精氨酸琥珀酰转移酶（AST）。其中，AST是AST途径中的第一个酶，它将精氨酸转化为谷氨酸，从而消耗精氨酸。精氨酸脱羧酶和精氨酸脱氨酶可进一步合成多胺，从而影响CRC的进展。

以往的研究表明，在CRC的起始阶段，补充精氨酸可抑制肿瘤发生和隐窝细胞的过度增殖；但在CRC的进展阶段，精氨酸也被发现可刺激肿瘤增殖。造成这种混乱的主要原因是，目前的研究尚未认识到肠道微生物群对肿瘤组织中精氨酸分解代谢的重要影响。

图形摘要

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肠道微生物群AST通路通过Wnt信号通路加速CRC进展

与Arg组或对照组相比，ArgΔacE组在Wnt信号通路中有大量DEGs。因此，肠道微生物群中精氨酸代谢缺陷可能通过Wnt信号通路影响CRC的进展。

与对照组和Arg组相比，ArgΔacE组结肠组织中Wnt信号通路成分wnt2、wnt3、wnt5、wnt6、wnt10a和wnt16的表达水平显著上调。此外，与对照组相比，Arg组和ArgΔacE组的Wnt10a蛋白表达水平明显升高，而ArgΔacE组的β-catenin表达水平也明显升高。这些结果表明，单独补充精氨酸不能激活Wnt/β-catenin通路，但精氨酸补充和ΔacEcN联合使用可显著激活Wnt/β-catenin通路并加速CRC的进展。

肠道微生物群AST通路通过Wnt信号通路加速癌症进展

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总结

1. 精氨酸在结直肠癌（CRC）进展中的双重作用

精氨酸通过多胺合成途径（如转化为腐胺）加速CRC进展；

精氨酸通过NOS2产生NO，改善免疫反应，从而缓解CRC进展；

CRC细胞因精氨琥珀酸合成酶和鸟氨酸转氨甲酰酶活性降低，无法合成精氨酸，表现出精氨酸营养不良。

2. 精氨酸相关治疗策略

精氨酸剥夺疗法：通过精氨酸脱羧酶、精氨酸脱亚胺酶等分解精氨酸，从肿瘤微环境中去除精氨酸；

精氨酸补充疗法：通过增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的利用，增强肿瘤免疫力，延缓CRC进展；

关键问题：如何准确剥夺CRC细胞对精氨酸的摄取，同时增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的摄取。

3. 肠道菌群对CRC进展的影响机制

多胺合成途径：某些细菌（如大肠杆菌、粪肠球菌）增加结肠内容物中腐胺浓度，高浓度腐胺对CRC患者有害，可作为CRC标志物；

NOS2和NO合成途径：肠道菌群通过LPS激活NOS2表达，影响精氨酸的可用性，进而影响NO合成，NO在CRC进展中具有双重作用；

肿瘤微环境改变：肠道菌群通过精氨酸分解代谢影响肿瘤微环境，包括细胞因子表达（如CCL2）和巨噬细胞极化（M1和M2巨噬细胞）；

Wnt信号通路：精氨酸补充联合AST通路阻断菌株可显著上调Wnt信号通路，加速CRC进展。

参考资料：

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Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries

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Use of family history and genetic testing to determine risk of colorectal cancer

Gastroenterology. 2020; 158:389-403

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