Cell Rep Med丨焦作义团队揭示KRASᴳ¹²ᴰ突变促进PPP代谢重塑导致PDAC进展及MRTX1133耐药的分子机制

胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，作为“癌中之王”，它具有早期诊断困难，治疗预后差等特点，5年总体生存率仅为12%。近年来，虽然免疫疗法和靶向治疗在胰腺导管腺癌 （PDAC） 治疗中取得了一些突破，并已获批应用于临床，但这些疗法仅适用于占比很少的特定分子亚型的患者。KRASG12D突变是PDAC中最常见的致癌突变，约45%的胰腺癌患者携带这一突变。然而，由于KRAS蛋白结构的特殊性，KRASG12D长期以来被认为是“不可成药”的靶点，难以通过传统药物进行干预。

直到最近，一种新型非共价、高选择性的KRASG12D抑制剂MRTX1133的问世，打破了这一僵局。研究证明MRTX1133能够有效抑制KRASG12D介导的PDAC恶性进展。尽管如此，KRAS抑制剂耐药问题依然普遍存在。因此，深入研究KRASG12D介导MRTX1133耐药的分子机制，对于克服耐药性、提高治疗效果具有重要意义。

近日，兰州大学第二医院焦作义教授团队在Cell Reports Medicine发表了题为KRASG12D-driven pentose phosphate pathway remodeling imparts a targetable vulnerability synergizing with MRTX1133 for durable remissions in PDAC的研究论文。本研究首次揭示了KRASG12D/E2F1/UBE2T/p53双反馈环促进PPP代谢重塑导致PDAC恶性进展及MRTX1133耐药的具体分子机制，并提出了UBE2T抑制剂PGG联合MRTX1133的胰腺癌治疗新策略。针对KRASG12D靶向治疗耐药这一国际难题，创新性提出"靶向突变蛋白+抑制代偿通路"的协同治疗策略。通过构建靶向UBE2T的纳米共递送药物系统，在动物模型中实现100%无进展生存。

在这项研究中，焦作义教授研究团队发现胰腺癌中KRASG12D驱动的中心碳代谢模式更加偏好于磷酸戊糖代谢途径 （PPP） 。相较于糖酵解及三羧酸循环代谢抑制剂，PPP代谢抑制剂与MRTX1133的协同效应最强。动物实验亦证实PPP的阻断可有效抑制KRASG12D突变PDAC恶性进展、增效MRTX1133。

该团队进一步研究发现KRASG12D介导的PPP代谢重塑依赖于泛素结合酶UBE2T调控的p53泛素化降解。为明确KRASG12D对UBE2T的调控模式，团队发现KRASG12D可促进UBE2T转录上调，经过转录因子预测、双荧光素酶报告基因实验及DNA Pull-Down实验证实KRASG12D对UBE2T的调控依赖于转录因子E2F1且UBE2T介导的p53泛素化降解可通过两个正反馈环路促进UBE2T自身的转录：（1）p53降解解除p21对Rb的去磷酸化作用以促进E2F1转录活性，导致UBE2T转录上调；（2）p53降解其对E2F1转录活性的抑制从而上调UBE2T转录。由此可见，UBE2T是该环路的关键分子，UBE2T基因敲除及抑制剂PGG干预均可有效抑制KRASG12D突变PDAC的恶性进展及增效MRTX1133。

KRASG12D/E2F1/UBE2T/p53双反馈环促进胰腺癌能量代谢重编程机制图

鉴于天然化合物PGG对UBE2T的高亲和力靶向性，该研究团队提出PGG联合MRXT1133治疗KRASG12D突变PDAC的治疗策略。药物协同分析表明PGG与MRTX1133具有良好的协同效应。动物实验亦证实PGG可有效治疗KRASG12D突变PDAC，同时增效MRTX1133。该团队基于PGG独特的结构优势开发了以Pluronic F-127为载体、共载UBE2T抑制剂PGG与MRTX1133的自组装纳米药物MFP，PGG酚羟基 （-OH） 与F127中PEO链的-O基可通过氢键相互作用形成纳米外壳，将MRTX1133包载在核内。纳米药物MFP可有效治疗KRASG12D突变PDAC，在人源及鼠源胰腺癌动物模型中实现了持久缓解 （85%总缓解率） 和长期生存 （100%无进展生存率） 。

MFP结构示意图及在动物模型中的治疗结果

本研究主要内容分为以下三个方面：首先，首次揭示KRASG12D突变PDAC通过PPP代谢重编程驱动肿瘤恶性进展及导致MRTX1133耐药的分子机制，提出并验证"KRASG12D/E2F1/UBE2T/p53"级联信号通路及其介导的正反馈调控环路是PPP代谢重塑的核心机制；其次，确立UBE2T作为KRASG12D突变PDAC的潜在治疗靶点，同时发现天然化合物PGG具有显著抑制PDAC进展及逆转MRTX1133耐药的作用；最后，基于PGG独特的分子结构优势，创新性构建了靶向纳米药物递送系统，在多种PDAC模型中展现出优异的抗肿瘤效果，为克服KRASG12D突变相关治疗耐药提供了具有转化潜力的新型解决方案。这些系统性发现不仅深化了对PDAC代谢异质性的认知，更为精准治疗策略的开发奠定了重要理论基础。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125000394

制版人：十一

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