地表最强生物助力癌症治疗：递送水熊虫mRNA，减轻癌症放疗对健康细胞的伤害

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

缓步动物（Tardigrade），是一种八足微型生物，通常体长不足 1 毫米，俗称“水熊虫”，它们因对极端环境的耐受性而闻名，包括超高剂量辐射，是地球上最耐辐射的动物。

目前，科学家们已经描述了大约 1500 水熊虫，它们可以承受高达 3000-5000Gy 的伽马射线剂量，这是人类致死剂量的 1000 倍。水熊虫具有强大的 DNA 修复能力，它们表达一种被称为损伤抑制因子（Dsup）的水熊虫特异性蛋白，这种蛋白能够保护 DNA 免受辐射损伤。

2025 年 2 月 26 日，哈佛大学医学院、爱荷华大学的研究人员（爱荷华大学博士后Jianling Bi为论文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Radioprotection of healthy tissue via nanoparticle-delivered mRNA encoding for a damage-suppressor protein found in tardigrades 的研究论文 【1】 。

该研究通过纳米颗粒递送表达水熊虫损伤抑制因子（Dsup）的mRNA，显著降低了辐射对正常组织造成的 DNA 损伤，在 原位口腔癌小鼠中， 聚合物纳米颗粒递送的 Dsup mRNA 保护了正常组织免受辐射损伤，且不影响放疗对肿瘤组织的疗效。 该策略可能广泛适用于保护健康组织免受 DNA 损伤剂的侵害，还可以保护宇航员免受太空辐射的伤害。

60% 以上的癌症患者会在疾病过程的某个阶段接受放射治疗（简称放疗），而这会对肿瘤周围的正常组织造成损伤，这种损失主要是因为辐射导致了细胞中 DNA 的单链和双链断裂。辐射引起的正常组织损伤引起的毒性取决于治疗的部位，最常见的短期毒性是口腔黏膜炎和直肠炎。

这种对正常组织造成的损伤可能导致严重副作用，并最终导致治疗中断甚至终止。在大多数难治性癌症中，放疗中断与肿瘤控制较差相关。因此，放射治疗中的一个主要挑战是减少对肿瘤周围正常组织的损伤，同时增强肿瘤内的细胞毒性作用。

长期以来，科学家们一直对水熊虫令人难以置信的强大复原力着迷，它们能够在极端环境下茁壮成长。例如，它们能够承受对绝大多数生物来说致命的大剂量辐射，在脱水状态下，还能够承受极端高温（273℃）、高压（7.5 GPa），甚至能够在有机溶剂中以及直接暴露太空环境中存活。

水熊虫有多种特有的压力应激相关基因过度表达，从而保护它们免受极端环境的影响。特别是，水熊虫表达一种特异性蛋白——损伤抑制因子（Dsup），该蛋白通过与 DNA 结合，保护 DNA 免受单链和双链断裂，从而使 DNA 耐受辐射损伤。

因此，在这项最新研究中，研究团队探索了通过 Dsup 蛋白来减轻放疗期间对正常组织的损伤。研究团队没有选择直接使用 Dsup 蛋白，而是将 mRNA 递送到组织中以短期产生 Dsup 蛋白，这种方法可以在不永久改变细胞或 DNA 的情况下，在放疗期间提供短期保护。

为了提高 mRNA 的递送和转染效率，研究团队筛选了各种纳米颗粒配方，最终，他们将聚合物和脂质体结合，确定了可将 mRNA 高效递送至结肠或口腔组织的聚合物脂质纳米颗粒（Polymer–LNP）。当注射到小鼠体内时，这些聚合物脂质纳米颗粒成功递送了编码 Dsup 蛋白的 mRNA，并在靶组织中表达 Dsup 蛋白。

接下来，研究团队测试了该方法的保护效果，他们在在模拟癌症治疗的辐射剂量前几个小时将封装了 Dsup mRNA 的聚合物脂质纳米颗粒注射到小鼠体内。经过这种治疗的小鼠在辐射后，口腔和直肠组织的 DNA 链断裂减少了 50%。该治疗不仅有效减少了组织损伤，而且这些保护效果局限于注射部位的组织，从而确保了不会保护肿瘤细胞免受辐射的影响。

研究团队表示，这项研究代表了为接受放射治疗的癌症患者开发保护性疗法的重要一步。该方法的优点之一是使用了 mRNA 技术，它只是短期表达蛋白质，相比使用可能被整合到细胞基因组中的 DNA，安全性会更高。此外，研究团队还在积极探索提高 Dsup 蛋白表达持续时间和效率的方法，以及通过改造 Dsup 蛋白以最大限度减少免疫原性。

最后，论文通讯作者Giovanni Traverso表示 ，这项研究不仅拓宽了 LNP-mRNA 平台的临床适用性，还强调了它在解决一系列紧迫的医疗挑战方面的多功能性。如果该方法在人体试验中成功，就意味着可以实现更高剂量、更安全地放射治疗，最终改善癌症患者的结局。除了癌症治疗之外，基于 Dsup 的疗法还可以保护宇航员免受太空辐射伤害，以及减少化疗引起的 DNA 损伤。

2024 年 10 月 25 日，军事科学院军事医学研究院张令强团队、杨冬团队，联合陕西学前师范学院王立志、华大生命科学研究院范广益等团队，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Multi-omics landscape and molecular basis of radiation tolerance in a tardigrade 的研究论文【2】。

该研究报道了一种在河南新发现的水熊虫——河南高生熊虫（Hypsibius henanensis），并建立了其实验室培养体系，绘制了高质量基因组图谱，在国际上首次整合转录组、蛋白质组响应超强辐射的动态变化及分子进化和功能特征分析，进而揭示了河南高生熊虫耐受超强辐射的三类机制，并分别对代表性关键分子进行了深入的功能和机制研究。

研究团队从河南高生熊虫中鉴定出 2801 个差异表达基因（DEG）。基于这些差异表达基因的进化和功能分析，研究团队描述了其三类辐射耐受机制：

第一类，水平基因转移（HGT）可能是水熊虫发展超高辐射抗性的重要进化事件。该研究鉴定了 DOPA 双加氧酶基因 DODA1，这是一种从细菌到水熊虫的水平基因转移的产物。DODA1 通过催化生物合成一种主要存在于植物、少数真菌和细菌中的色素——甜菜素来抵抗辐射。

第二类，水熊虫特异性的辐射诱导的无序蛋白 TRID1 通过介导液-液相分离（LLPS）过程，加速了 DNA 损伤修复。

第三类，非水熊虫特异性基因也有助于其辐射耐受，该研究发现，两个线粒体呼吸链复合体组装蛋白 BCS1 和 NDUFB8 显著上调，然后积累以加速 NAD+ 再生，以实现 PARylation 修饰和随后的 PARP1 介导的 DNA 损伤修复。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41551-025-01360-5

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0799