Adv Sci｜仿生褪黑素脂质体通过对巨噬细胞代谢重编程缓解急性痛风性关节炎

痛风性关节炎是一种由尿酸钠 （MSU） 晶体在关节和周围组织沉积引发的急性炎症反应，其主要症状是剧烈的关节疼痛、肿胀和红肿，严重影响患者的生活质量。尽管现有的治疗药物在一定程度上能够缓解症状，但其严重的副作用使得患者难以长期使用。随着全球痛风患者人数的不断增加，痛风的治疗面临着巨大的挑战。因此，探索更安全、更有效的治疗策略成为当前的研究热点。

近日，上海市浦东医院萧文泽等研究人员在在Advanced Science杂志上发表了题为Metabolic reprogramming of macrophages by biomimetic melatonin-loaded liposomes effectively attenuates acute gouty arthritis in a mouse model的研究论文。该研究提出了一种基于仿生褪黑素脂质体（MLT-MLP）的新疗法，通过调控巨噬细胞的代谢重编程，有效缓解了急性痛风性关节炎的炎症反应。

褪黑素 （MLT） 是一种主要由松果体分泌的天然激素，由于其多种药理效应，已引起了广泛关注。先前的研究表明，褪黑素在多种急性和慢性炎症性疾病模型中具有强大的抗氧化和抗炎作用。此外，该团队之前的临床研究发现，急性痛风患者外周血单核细胞中的血清褪黑素水平和褪黑素受体2 （MT2） mRNA水平显著低于健康人群，提示褪黑素可能参与了系统性急性痛风性炎症的发病机制。因此，褪黑素是治疗急性痛风的有前景的候选药物。在本研究中，该团队发现褪黑素通过诱导从糖酵解到氧化磷酸化 （OXPHOS） 的代谢转变，能够改变炎症性巨噬细胞的代谢模式，进一步揭示了褪黑素在痛风性关节炎中炎症性巨噬细胞代谢重塑中的未知作用。尽管褪黑素在调节巨噬细胞糖酵解水平方面具有潜力，但其临床应用面临多种实际限制，例如水溶性差、半衰期短、缺乏特异性靶向能力。为了解决这些问题，该团队开发了一种仿生纳米颗粒递送系统，采用脂质体核心装载褪黑素，并用巨噬细胞膜外壳包裹，命名为MLT-MLP。巨噬细胞的包裹可以避免被网状内皮系统 （RES） 清除，并通过炎症性趋化因子的作用持续招募。此外，由于炎症性血管内皮细胞上调的黏附分子与巨噬细胞膜上的整合素之间的有效相互作用，MLT-MLP可以在痛风发作期间实现炎症靶向。通过装载褪黑素，MLT-MLP在调节炎症性巨噬细胞的代谢重编程方面发挥了重要作用，最终在急性痛风性关节炎中产生了显著的治疗效果。

在体内外实验中，该仿生脂质体展现了显著的靶向性，能够精确地靶向并作用于炎症区域。流式细胞术和荧光显微图像结果表明，该仿生脂质体能够通过表面特异性抗体 (integrin 4/Mac-1) 与激活的炎症巨噬细胞表面受体相互作用，增强其被摄取。通过活体荧光成像技术，观察到该仿生脂质体在小鼠痛风足掌中的聚集明显高于其他部位，这一靶向功能不仅提高了治疗效率，也减少了药物对非靶向组织的副作用。

为了验证这种靶向递送系统的治疗效果，研究者在体内外进行了广泛的实验。在体外实验中，该仿生褪黑素脂质体展现了显著的抗炎作用。研究团队首先使用小鼠骨髓来源巨噬细胞 （BMDMs） ，模拟炎症环境，发现该仿生脂质体能显著抑制不同炎症小体的活化，特别是NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体是导致急性痛风性关节炎的重要驱动因素，其激活后会促使IL-1β等促炎细胞因子的释放，从而加剧炎症反应。实验表明，该仿生脂质体能有效抑制NLRP3炎症小体的组装和激活，减少了IL-1β的分泌。该仿生脂质体还进一步降低了与炎症相关的细胞因子，如TNF-α和IL-6的水平，表现出较强的抗炎作用。

此外，研究还发现，该仿生脂质体可有效促进M1型巨噬细胞向M2型的转化。M1型巨噬细胞通常在炎症反应中发挥促进作用，依赖于糖酵解提供能量；而M2型巨噬细胞则具有抗炎特性，主要通过氧化磷酸化产生能量。在实验中，仿生脂质体治疗显著降低了M1型巨噬细胞标志物 （如iNOS和CD80） 的表达，并显著增强了M2型巨噬细胞标志物 （如CD206和Arg-1） 的表达。流式细胞术结果表明，相比于对照组，该仿生脂质体处理组的M1型巨噬细胞的荧光强度降低了30.7%，而M2型巨噬细胞的荧光强度则增加了58.7%。

接着检测了该仿生脂质体对巨噬细胞的代谢模式的影响。通过检测细胞外的葡萄糖、乳酸水平以及ATP的产生，研究发现，治疗处理后巨噬细胞的糖酵解活动显著降低，而氧化磷酸化则被促进。这种代谢模式的转变有助于减轻糖酵解所带来的炎症反应，并促进抗炎代谢途径的激活。结合细胞的耗氧率 （OCR） 和细胞外酸化速率 （ECAR） 的实验数据，进一步验证了该仿生脂质体通过代谢调控作用，抑制了巨噬细胞的过度炎症反应。最后通过 Western blot 分析 mTOR 通路关键蛋白 mTOR 和 S6 核糖体蛋白的磷酸化水平，发现 MLT-MLP 可通过抑制mTOR通路调节巨噬细胞代谢模式。

在小鼠痛风模型中，该仿生褪黑素脂质体的体内效果也得到了验证。通过单钠尿酸盐结晶诱导的急性痛风性关节炎模型，研究团队观察到，该仿生脂质体能够有效地减轻小鼠关节的炎症反应，实验数据显示，该仿生脂质体治疗组的小鼠足掌肿胀明显减轻，炎症评分降低，并且血清中炎症因子的水平得到显著抑制。通过组织学分析，发现该仿生脂质体治疗能够显著修复关节损伤，减轻滑膜炎症，进一步验证了其抗炎效果。

总之，该研究提出的通过调控巨噬细胞代谢重编程的治疗策略，结合靶向递送系统的创新设计，为急性痛风的治疗提供了新的解决方案。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202410107

制版人：十一

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