Neuron︱吃得少会延迟青春期？最新研究揭示下丘脑“饥饿-生殖”回路调控机制

繁殖是一项相当大的负担，尤其对于雌性哺乳动物而言。青春期的启动是一个至关重要的节点，它受身体能量状态的调节，以防止在营养不良的情况下出现不适当的生殖活动。然而，这一青春期调控节点的神经学基础在很大程度上仍未被了解。

基于此，2025年2月25日，日本理化研究所Kazunari Miyamichi研究团队在Neuron杂志发表了“Dietary Availability Acutely Governs Puberty Onset via Hypothalamic Neural Circuit”，揭示了饮食可获得性通过下丘脑神经回路对青春期启动起到急性调控作用。

作者证明了处于青春期前后的雌性小鼠若营养不良，会降低弓状核kisspeptin神经元（SEskiss）的同步活动频率，而这些神经元是促性腺激素轴的关键调节因子。改善饮食供应情况会提高SEskiss的频率，通过使用病毒遗传学方法，发现作为饥饿中枢的弓状核中的刺鼠相关肽神经元（ARCAgrp神经元），即使在食物充足的情况下，也会抑制SEskiss。相反，在营养不良的情况下，ARCAgrp神经元的功能缺失会增强SEskiss，在一定程度上会促进异常的性成熟。

图一 阴道开口前SEskiss同步活动发作的出现

作者首先旨在长期观察正常营养状态下的雌性小鼠在青春期前后阶段ARCkiss神经元的活动情况。为此，将Kiss1-Cre小鼠与一种依赖Cre重组酶驱动表达GCaMP6s的小鼠品系进行杂交以获得双杂合雌性小鼠，从出生后第24天（PND 24）到第45天（PND 45）对弓状核（ARC）进行钙成像。每三天进行两次钙成像实验，每次持续6小时，分别在光照期和黑暗期进行。在出生后第24至30天左右，ARCkiss出现了尖锐的脉冲活动，这与在成年小鼠中检测到的SEskiss同步活动发作高度相似。在所有四只雌性小鼠中，在阴道开口（青春期开始的第一个标志）出现之前都检测到了SEskiss。SEskiss的数量和强度随年龄增长而增加，分别在出生后第42天和第35天达到稳定水平。与在灵长类动物促性腺激素轴中观察到的夜间升高情况不同，SEskiss在光照期和黑暗期是一致的。这些结果表明，SEskiss在青春期开始之前就已大量出现，这与其在促进青春期启动中的作用相符。

图二 通过改变能量平衡对青春期前后SEskiss同步活动发作进行动态调节

基于这些发现，作者进一步通过光纤记录法研究在长期限食（FR）和限食后恢复自由进食（FR→AL）条件下，出生后第37至40天（PND 37–40）时的SEskiss同步活动发作情况。每天进行两次钙成像实验，每次持续6小时，分别在光照期和黑暗期进行。在限食条件下，在光照期钙成像实验开始后不久就提供2.5克食物。在限食条件下的出生后第37天，尽管雌性小鼠的体重未超过13克，但仍检测到了明显的SEskiss，不过频率较低，约为每小时0.3次。此外，在黑暗期（提供食物后超过12小时），SEskiss的波形不太典型。这些数据表明，即使身体的能量状态阻碍了性成熟，SEskiss仍可形成，而且食物的可获得性会影响SEskiss的频率和波形。在出生后第38天解除限食后，SEskiss的频率显著增加，而振幅没有任何变化，SEskiss波形的变异性也得到恢复。更高时间分辨率的分析显示，在解除限食后的4至6小时，FR和FR→AL这两种条件下的SEskiss情况出现了差异；接受限食的小鼠在提供2.5克食物后，SEskiss频率随时间呈下降趋势，而接受限食后恢复自由进食的小鼠则保持了SEskiss频率的升高。值得注意的是，血糖水平的动态变化在提供食物后10分钟达到峰值，随后逐渐下降，这与SEskiss的时间频率模式形成了对比。综上所述，从限食状态中恢复的特征是SEskiss频率会持续增加。这种现象在饮食可获得性改善后的几个小时内就会出现。

图三 青春期前后阶段，在解除限食的情况下，ARCAgrp神经元的激活会抑制SEskiss同步活动发作

如果ARCAgrp神经元参与了对SEskiss同步活动发作的调节，那么对其活动进行操控将会影响SEskiss的频率。为了验证这一假设，进行了一系列病毒遗传学实验。首先，作者在监测SEskiss的同时通过化学遗传学方法激活ARCAgrp神经元，以研究即使在解除限食后，ARCAgrp神经元是否仍能抑制SEskiss。对双杂合雌性Kiss1-Cre; Agrp-Flpo小鼠进行病毒注射和限食处理，然后给它们腹腔注射CNO并使其进入自由进食状态。在表达hM3Dq的雌性小鼠中，通过化学遗传学方法激活ARCAgrp神经元后，在注射CNO后的4小时时间窗内SEskiss受到了显著抑制。与之前的一项研究一致，CNO介导的ARCAgrp神经元激活导致体重增加，这表明小鼠出现了过度进食，也证明了ARCAgrp神经元被成功激活。这些数据表明，在从限食状态恢复的过程中，ARCAgrp神经元对SEskiss的频率起到负向调节作用。为了研究激活ARCAgrp神经元对卵巢表型的长期影响，从出生后第37天（PND 37）到第39天通过渗透泵持续给予CNO，并在出生后第38天解除限食。虽然在体重方面未观察到差异，但发现解除限食后SEskiss频率显著下降。接受CNO处理且表达hM3Dq的雌性小鼠表现出卵巢中窦状卵泡数量减少的趋势，而卵泡总数并未改变。这些数据表明， ARCAgrp神经元对SEskiss的抑制可能会对卵泡发育产生负面影响。值得注意的是，在长期限食或自由进食条件下，通过化学遗传学方法激活ARCArgp神经元并不会影响SEskiss的现有模式，这意味着ARCAgrp神经元的活动仅在从负能量平衡状态恢复的过程中才会对SEskiss产生影响。

图四 青春期过程的两阶段模型

总结

弓状核中的kisspeptin神经元的脉冲式活动在个体进入青春期之前就开始显现。这些神经元对启动和推进青春期发育至关重要。当存在营养不良时，kisspeptin神经元的脉冲频率下降，这会阻碍正常的青春期发育过程。相反地，当食物供给得到改善，kisspeptin神经元的脉冲频率增加，有助于恢复正常青春期发育。弓状核内的饥饿感相关神经元能够感知食物的可获得性，并据此调整kisspeptin神经元的脉冲频率，从而影响青春期的进程。

文章来源

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)00041-8