30年来首个！RNAi明星公司披露多款潜在重磅疗法（附PPT）

▎药明康德内容团队编辑

今日，RNAi疗法领域的明星公司Alnylam Pharmaceuticals在其研发日（R&D Day）活动上介绍了该公司的研发策略和重点研发项目。该公司高管表示，RNAi技术正处于从治疗罕见病向治疗患者人数众多的常见病扩展的转折点。该公司的多项在研疗法具有成为重磅药物的潜力，治疗心血管疾病、代谢疾病和神经退行性疾病。其中包括30年来首款长效创新胰岛素增敏剂（insulin sensitizer），旨在变革2型糖尿病的治疗。此外，该公司预计在2030年之前解决向所有主要组织递送RNAi疗法的挑战，最大限度地实现RNAi技术的潜力。今天这篇文章里，药明康德内容团队将与读者分享Alnylam的研发日精彩内容，点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问Alnylam公司官网，浏览研发日报告PPT。

目前，已有5款基于Alnylam公司RNAi技术的疗法获批上市，它们均通过将RNAi疗法靶向递送到肝脏来选择性沉默目标基因的表达。大部分获批适应症为患者人数有限的罕见疾病。不过，Alnylam公司表示，随着RNAi递送技术的不断发展，该公司管线中的在研疗法已经能够选择性沉默中枢神经系统，心脏和脂肪中的靶点基因的表达，有望治疗阿尔茨海默病、高血压、糖尿病等多种常见病，造福更为广大的患者群体。

其中，与罗氏（Roche）合作开发的zilebesiran与标准治疗方案联用，在治疗高血压患者的2期临床试验KARDIA-2中获得了积极结果。只需一针，就在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP），值得一提的是部分患者在6个月后的随访时仍然维持血压的持续降低。该公司将在2025年下半年启动全球性3期临床试验，预计招募超过1万名患者，评估zilebesiran降低心血管事件风险的效果。该公司高管表示，zilebesiran有望变革高血压的治疗和管理。

▲Zilebesiran在2期临床试验KARDIA-2中显著降低患者的24小时平均收缩压（图片来源：Alnylam公司官网）

在治疗神经退行性疾病方面，Alnylam的mivelsiran是一款旨在减少β淀粉样蛋白（Aβ）生产的RNAi疗法，它通过靶向编码β淀粉样蛋白前体（APP）的mRNA，降低APP水平，从而减少所有类型Aβ的产生。

▲Mivelsiran的作用机制（图片来源：Alnylam公司官网）

在1期临床试验中，每6个月注射一次的mivelsiran持续降低受试者脑脊液中的APP蛋白水平，在12个月时可将蛋白水平平均降低73.3%。Alnylam表示mivelsiran具有成为“best-in-class”疗法的潜力，其开发目标为在2025年启动2期临床试验。

▲Mivelsiran显著降低受试者脑脊液中的APP蛋白水平（图片来源：Alnylam公司官网）

此外，该公司用于治疗亨廷顿病（Huntington’s disease）的RNAi疗法ALN-HTT02正在1b期临床试验中接受评估。这款RNAi疗法通过与编码亨廷顿蛋白（HTT）的mRNA的保守区域结合，可降低所有HTT蛋白的表达，包括具有细胞毒性的突变HTT蛋白类型。通过限制有毒HTT突变体的产生，ALN-HTT02有望中止亨廷顿病的疾病进展，改善患者的生活质量。

▲ALN-HTT02简介（图片来源：Alnylam公司官网）

在非人灵长类动物模型中，ALN-HTT02可在广泛的中枢神经系统组织中将HTT蛋白水平降低80~90%，并且未发现不良事件。目前，在亨廷顿病患者中进行的1b期临床试验已经展开。Alnylam公司利用其专有的中枢神经系统RNAi递送平台开发的在研疗法ALN-SOD也已经进入临床开发，旨在治疗携带SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者。Alnylam公司表示，其中枢神经系统RNAi递送技术已经得到初步的临床验证，研究人员正在积极探索其它靶点并进一步改进递送系统，快速扩展神经科学研发管线。

在心血管疾病和神经系统疾病之外，Alnylam的另一个重点研发领域是代谢疾病领域，包括肥胖症、糖尿病和代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。该公司开发的长效RNAi疗法可在肝脏中选择性沉默INHBE的表达，以及在脂肪细胞中将ACVR1c蛋白的表达水平降低95%。这些靶点均为人类遗传学验证的与减重相关的靶点。临床前研究显示，将这些长效RNAi疗法与低剂量司美格鲁肽联用，可能在减少更多脂肪的同时，保存肌肉质量，并且减弱停用司美格鲁肽之后的体重反弹。

▲长效RNAi疗法的减肥潜力（图片来源：Alnylam公司官网）

在治疗2型糖尿病方面，Alnylam公司的ALN-4324是一款靶向GRB14的RNAi疗法。胰岛素抗性是2型糖尿病的主要驱动因子之一，而GRB14是负向调节胰岛素信号通路的重要因子。通过选择性抑制GRB14蛋白的表达，ALN-4324有望只需每3个月或每6个月一针，在降低血糖的同时避免其它胰岛素致敏剂的副作用（包括肝脏脂肪积累和体重上升）。Alnylam公司表示，ALN-4324有望成为30年来首款长效、安全的创新胰岛素致敏剂。ALN-4324的1期临床试验预计在今年第一季度完成首例患者给药。

▲ALN-4324简介（图片来源：Alnylam公司官网）

在推动多款潜在重磅疗法进入临床开发的同时，Alnylam也在不断革新RNAi疗法的制造和递送技术。该公司的大脑穿梭技术可以辅助递送RNAi疗法进入大脑，导致RNAi疗法在中枢神经系统中更为均衡的分布。其小分子偶联技术通过将RNAi分子与靶向小分子偶联，已经在非人灵长类模型的临床前研究中，成功降低脂肪、骨骼肌和心肌组织中靶点蛋白的表达。该公司的目标是在2030年前，解决所有主要组织的RNAi递送挑战。

▲Alnylam进一步革新RNAi的递送和设计技术（图片来源：Alnylam公司官网）

在研发日活动中，Alnylam公司还介绍了今年有望获批的潜在重磅疗法fitusiran（用于治疗血友病）以及潜在“best-in-class”疗法nucresiran（用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性）等多款在研疗法。限于篇幅，本文不再一一赘述。点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问Alnylam公司官网，浏览研发日报告PPT。

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参考资料：

[1] Alnylam Highlights Significant Pipeline Progress and Platform Innovation at R&D Day. Retrieved February 25, 2025, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=28716

[2] Alnylam R&D day. Retrieved February 25, 2025, from https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/cb95ec89-97ad-423f-aa9e-393e73ae4159

[3] Alnylam eyes bigger diseases in more tissue types at ‘inflection point’ for siRNA. Retrieved February 25, 2025, from https://endpts.com/alnylam-eyeing-bigger-diseases-in-more-tissue-types-at-inflection-point-for-sirna/

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