Nat Immunol | 胆固醇代谢驱动树突状细胞成熟并增强抗肿瘤免疫

撰文 | 阿童木

在静息状态下，经典树突状细胞（cDCs） 具备较强的吞噬能力，但由于其激活T细胞的能力有限，通常被认为是功能不完全成熟的细胞【1】。然而，当这些细胞迁移至引流淋巴结（dLNs） 并摄取细胞相关抗原后，它们会经历显著的分子转变，获得抗原呈递功能。这一过程既在稳态条件下进行，也会在炎症环境中发生，涉及多种机制，包括细胞骨架调控迁移、黏附分子促进与 T 细胞的相互作用、以及 MHC I/II协同刺激配体而增强抗原呈递与 T 细胞激活。同时，抑制性检查点和促凋亡分子帮助限制潜在的自体炎症，而由 cDCs 分泌的细胞因子则在引导 T 细胞分化中起着重要作用【2, 3】。

稳态条件下，cDCs 的成熟主要是由摄取细胞碎片所触发的，且这一过程并不依赖于炎症小体激活、MyD88-干扰素-β诱导适配器 （TRIF） 信号通路或 IL-1R1 信号【4】。然而，在炎症环境中，cDCs 可以通过其 Toll 样受体 （TLRs） 或其他细胞因子受体的激活实现成熟，进而表达成熟标志物并分泌免疫原性细胞因子。这些细胞因子不仅调节邻近免疫细胞 （包括 T 细胞） 的表型，还通过直接与 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的相互作用，为 T 细胞的启动、激活和调节提供了基础。尽管关于炎症环境下 cDC 成熟的调控机制已有大量研究，但在稳态条件下驱动 cDC 内源性成熟的分子机制目前仍不甚清楚。

近日，西奈山伊坎医学院Miriam Merad实验室等合作在Nature Immunology杂志发表了文章Cholesterol mobilization regulates dendritic cell maturation and the immunogenic response to cancer，发现cDCs 在摄取死细胞后，通过从细胞碎片中摄取胆固醇并激活胆固醇合成，促进了脂筏结构的形成，从而增强成熟标志物的表达并稳定免疫受体信号的传导。此外，酪氨酸激酶受体 AXL 能够通过抑制胆固醇合成和转运来调节胆固醇代谢，其缺失或抑制能够显著增强 cDC 成熟，对免疫疾病中的 cDC 功能具有重要影响。本研究揭示了胆固醇动员在cDCs成熟中的关键调控作用，并明确了AXL作为影响cDC成熟的重要靶点。

通过分析转录组和单细胞测序数据，作者发现成熟的 cDCs 会表达一套特定的 mRNA 程序，其中与胆固醇合成和运输相关的基因显著上调。实验验证表明，成熟 cDCs 通过摄取细胞碎片以及激活内源性合成积累胆固醇，而这一积累是其成熟的关键驱动因素。激活胆固醇外排或阻断胆固醇合成与运输都会显著抑制 cDC 成熟，而补充胆固醇合成底物则促进其成熟。此外，TLR 信号诱导的 cDC 成熟同样依赖于胆固醇代谢，进一步证实了胆固醇代谢通路在稳态与炎症条件下决定cDCs成熟的关键作用。

成熟的 cDCs 中，细胞膜脂质纳米结构域 （lipid nanodomains） 显著富集，而胆固醇耗竭或运输阻滞会显著抑制这些结构域的形成。这些脂质纳米结构域的组装依赖于胆固醇水平的高低，尤其是通过 NPC1 介导的胆固醇运输。此外，这些结构域对 cDC 成熟标志物的表达至关重要，缺失这些结构域会抑制 IFN-γ 受体和 MHC II 类分子等标志物的功能性表达，但对其他不依赖于胆固醇的受体功能无显著影响。成熟的 cDC 利用胆固醇组装脂质纳米结构域，这进一步体现了胆固醇在 cDCs 成熟过程中从代谢到结构调控的重要性。

鉴于细胞碎片摄取所触发的cDC成熟具有胆固醇依赖性，作者推测与凋亡细胞清除相关的细胞表面传感器 （cell surface sensor） 可能是cDC成熟过程中胆固醇转运的调控因子。研究发现，与其他摄取抗原后下调的吞噬受体不同，酪氨酸激酶受体 AXL 在成熟的 cDC 中仍保持高表达。AXL 的缺失会导致胆固醇储备的增加，并通过促进脂质纳米结构域的形成，稳定 MHC-II 和 IFN-γ 受体，从而增强信号传导和免疫反应。进一步的验证显示，NPC1 是胆固醇调控的关键介质，其功能异常会抑制 AXL 缺失对 cDC 成熟的促进作用。此外，AXL 缺失的 cDC 能够分泌更多的免疫刺激因子 IL-12，增强了其免疫原性。因此，AXL通过限制胆固醇的动员和转运，充当了cDC成熟的 “检查点”。

最后，作者利用人类 cDC 体外培养系统 （由 CD34+ 脐带血细胞生成） 探究了上述体内和体外研究结果与人类 cDC 生物学功能的相关性。作者发现类似于小鼠模型中细胞碎片诱导的cDC 成熟机制，向人类未成熟 cDC1 细胞提供细胞碎片同样能够诱导其成熟。此外，成熟的人类 cDC1 细胞中与胆固醇合成相关的酶、成熟标志物以及 AXL 的表达均显著上调。且抑制NPC1活性能够显著降低cDC成熟标志物的表达，并降低了成熟 cDC 交叉呈递肿瘤抗原给 CD8+ T 细胞的能力。因此，胆固醇动员也是调控人类 cDC成熟以及免疫原性反应的关键因素。

综上所述，本研究发现胆固醇代谢（由细胞碎片摄取和从头合成）通过促进脂质纳米结构域的形成，促进了cDC的成熟和免疫受体信号的稳定。此外，酪氨酸激酶受体 AXL 是调节 NPC1 依赖性脂质纳米结构域构建的关键因子，其缺失会增促进cDC 的成熟并提升抗肿瘤免疫反应，表明AXL 是调控cDC成熟与功能的潜在关键靶点。

https://doi.org/10.1038/s41590-024-02065-8

制版人：十一

参考文献

1. Miller, J. C. et al. Deciphering the transcriptional network of the dendritic cell lineage.Nat. Immunol.13, 888–899 (2012).

2. Park, M. D. et al. On the biology and therapeutic modulation of macrophages and dendritic cells in cancer.Annu. Rev. Cancer Biol.7, 291–311 (2023).

3. Del Prete, A. et al. Dendritic cell subsets in cancer immunity and tumor antigen sensing.Cell. Mol. Immunol.20, 432–447 (2023).

4. Maier, B. et al. A conserved dendritic-cell regulatory program limits antitumour immunity.Nature580, 257–262 (2020).

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