2025年武汉大学舒红兵合作首篇重量级研究成果

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调节性T细胞(Tregs)在抑制抗肿瘤免疫中起着关键作用，抗肿瘤免疫依赖于FOXP3介导的转录活性。然而，还没有Treg特异性疗法被批准用于临床。

2025年2月20日，暨南大学陈良、Zhou Qian、 武汉大学舒红兵共同通讯 在EMBO Molecular Medicine在线发表题为“Lanatoside C activates the E3 ligase STUB1 to inhibit FOXP3 transcriptional activity and promote antitumor immunity”的研究论文，该研究发现毛花苷C激活E3连接酶STUB1以抑制FOXP3转录活性并促进抗肿瘤免疫。

该研究确定了毛花苷C (Lac)，它通过引起RUNX1(一种转录活性所需的FOXP3相关成分)的降解来有效抑制FOXP3的活性。Lac直接结合E3连接酶STUB1，导致RUNX1的多泛素化和蛋白酶体降解增加。在小鼠原发性肺癌模型中，Lac抑制Tregs活性并促进抗肿瘤免疫。此外，在小鼠模型中，Lac与PD-1抑制剂协同作用以缩小由突变KRAS引起的肺癌。该研究结果表明，FDA批准的Lac是一种Tregs抑制剂，其本身或与现有治疗药物如PD1抑制剂联合使用，可作为癌症患者的候选药物。

免疫抑制肿瘤微环境(TME)是肿瘤免疫治疗成功的主要障碍。TME正常化是一种经过临床测试的治疗策略，用于刺激抗肿瘤免疫和增强免疫治疗效果。在TME细胞成分中，调节性T细胞(Tregs)的浸润与抗肿瘤活性和癌症患者的存活率成反比。Tregs通过各种机制发挥强大的免疫抑制功能，包括CTLA4介导的对抗原呈递细胞(APCs)的抑制，通过CD25消耗IL-2，将ATP转化为腺苷，产生抑制性细胞因子(IL10和TGF-β)，以及溶解效应T细胞。因此，Treg是免疫治疗中研究最深入的靶点之一。已经测试了抗体来耗尽Tregs，包括针对CD25、CTLA4、OX-40、GITR和四氯化碳。遗憾的是，没有一种抗体能够区分Tregs和其他细胞群。还报道了Tregs对低剂量的环磷酰胺敏感。然而，通过细胞DNA的烷基化，环磷酰胺具有高毒性。

FOXP3是Tregs的谱系决定转录因子。对通过GFP敲入其基因座而破坏FOXP3蛋白表达的小鼠的分析显示，Foxp3对于Tregs前体细胞的存活不是必需的，但对于Tregs的抑制功能是必需的。研究发现FOXP3扩增和稳定Tregs前体细胞的分子特征，因此对于Tregs的功能和维持是重要的。

高通量筛选能够破坏FOXP3-RUNX1复合物的药物（图源自EMBO Molecular Medicine）

STUB1 (STIP1同源性和含U盒的蛋白1)被鉴定为第一个伴侣相关的E3连接酶，其靶向Hsp90(部分折叠)和Hsp70(错误折叠)客户进行蛋白酶体降解。STUB1编码303个氨基酸的蛋白质，具有N-末端四肽重复(TPR)结构域、中间卷曲螺旋结构域(CC)和C-末端U-box结构域(UBOX)。STUB1在炎症反应、自身免疫、抗病毒和抗肿瘤免疫反应中起重要作用

在这里，研究人员报道了高通量筛选来鉴定能够分解FOXP3/RUNX1复合物的抑制剂。该研究发现毛花苷C (Lac)有效地破坏了FOXP3/RUNX1复合物并抑制了FOXP3转录活性和Tregs功能。从机制上讲，Lac直接结合E3连接酶STUB1，增强泛素化和随后的RUNX1蛋白酶体降解，从而抑制FOXP3转录活性。Lac通过抑制Tregs在体内有效地重连TME。还发现Lac与PD-1抑制剂协同作用来缩小由突变KRAS引起的肺癌。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-025-00200-y

来源于【iNature】