上海
急性髓系白血病（AML）是一种由造血干/祖细胞遗传异常引发的血液系统恶性肿瘤，其致病因素主要包括染色体易位、基因突变及拷贝数变异【1,2】。除急性早幼粒细胞白血病外，AML普遍存在治疗手段有限、复发率高、死亡率高等问题，导致患者五年生存率不足30%【3】。鉴于AML中常伴随转录因子和表观遗传因子的突变【4,5】，现有研究多聚焦于转录因子失调与表观遗传修饰异常在AML发生中的作用。
2025年2月21日，武汉大学泰康医学院（基础医学院）/泰康生命医学中心梁凯威/房萍萍课题组与药学院周海兵课题组合作，在Cell Stem Cell期刊发表了题为Mechano-oncogenic Cytoskeletal Remodeling Drives Leukemic Transformation with Mitochondrial Vesicle-mediated STING Activation的研究论文。该研究揭示了白血病相关转录因子融合蛋白CBFβ-SMMHC通过重构细胞质内的新型细胞骨架网络，诱导胞内机械力改变、线粒体收缩（Constriction）及线粒体衍生囊泡（MDVs）的生成，进而激活STING介导的炎症信号通路，驱动造血恶性转化。特别值得注意的是，该过程独立于CBFβ-SMMHC与RUNX1转录因子的经典互作，为AML发病机制提供了新的亚细胞视角和核外起源。
研究团队首先通过整合蛋白质组学、分子筛层析等技术，发现CBFβ-SMMHC融合蛋白与非肌肉肌球蛋白IIA（NMIIA）和Rho激酶1（ROCK1）形成稳定复合物，并在细胞质中重构出新型骨架网络。表型分析显示，该复合物特异性导致线粒体呈现短缩、嵴结构紊乱、空泡化等异常形态以及线粒体功能的重塑。机制研究表明，这一骨架网络通过协同肌动蛋白微丝产生机械力，作用于线粒体收缩界面，诱导钙离子内流并促进线粒体内膜收缩，最终触发线粒体衍生囊泡的生成。这些囊泡通过激活STING依赖的炎症信号通路，促进造血细胞的恶性转化。
为验证CBFβ-SMMHC介导的线粒体异常在AML发生中的作用，研究团队构建了一系列功能缺失型突变体，并通过小鼠白血病模型、光谱流式和单细胞测序等技术进行了系统验证。实验证明，CBFβ-SMMHC的致癌性严格依赖于细胞骨架网络的形成，而与RUNX1转录因子的结合无关。为了探讨这一机制在造血转化中的广泛适用性，研究团队构建了多种独立于CBFβ-SMMHC的细胞骨架重塑载体，利用多种小鼠白血病模型，表明细胞骨架重塑及其介导的线粒体收缩是造血恶性转化的通用驱动因素。值得注意的是，在MCF10A乳腺上皮细胞等非造血模型中，类似机制同样诱导转化表型，提示该通路可能作为跨组织恶性转化的共性机制。基于这些发现，研究团队开发了针对CBFβ-SMMHC融合蛋白的PROTAC降解剂，并结合靶向ROCK1和STING的小分子抑制剂，发现靶向细胞骨架介导的线粒体收缩可有效延缓CBFβ-SMMHC诱导的白血病进程。
综上所述，这项研究结合多种小鼠白血病模型，揭示了遗传变异通过细胞骨架重塑，利用内部机械力协同线粒体收缩诱导细胞命运转变的分子机制，并进一步探索了细胞骨架重塑和线粒体收缩在细胞恶性转化中的共性机制，为白血病精准治疗提供了新的策略。
武汉大学基础医学院博士后宋泽民与博士研究生崔亚丽为该论文的共同第一作者。研究得到了武汉大学高等研究院刘郑教授、中南医院血液科周芙玲和刘尚勤主任，华中科技大学武汉协和医院李小青等医生的大力支持。
https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.013
参考文献：
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2. Dohner, H., Wei, A.H., and Lowenberg, B. (2021). Towards precision medicine for AML. Nat Rev Clin Oncol 18, 577-590. 10.1038/s41571-021-00509-w.
3. Dohner, H., Weisdorf, D.J., and Bloomfield, C.D. (2015). Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 373, 1136-1152. 10.1056/NEJMra1406184.
4. Mitelman, F., Johansson, B., and Mertens, F. (2007). The impact of translocations and gene fusions on cancer causation. Nat Rev Cancer 7, 233-245. 10.1038/nrc2091.
5. Brien, G.L., Stegmaier, K., and Armstrong, S.A. (2019). Targeting chromatin complexes in fusion protein-driven malignancies. Nat Rev Cancer 19, 255-269. 10.1038/s41568-019-0132-x.
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