Science重磅：郁金泰教授团队发现帕金森病全新靶点，取得治疗重大突破！

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重大突破！复旦郁金泰教授团队在Science上揭示首个α-突触核蛋白的特异神经元膜受体，为治疗帕金森病提供新靶点。

撰文：景胜杰

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，目前全球患病人数已达700万，预计到2040年将增至1300万，其中我国约占全球患者的一半。该病以运动障碍为主要表现，同时伴有认知功能下降、睡眠障碍、自主神经功能异常等非运动症状，严重影响患者生活质量[1]。

目前临床上的治疗手段，如左旋多巴等药物和脑深部刺激手术，虽然可以在一定程度上改善症状，但均无法延缓疾病进展。今日凌晨，复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队在Science（《科学》）杂志发表重大研究成果，这项历时五年的临床和基础研究首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2[2]，并基于该靶点发现或能延缓病程的候选药物，有望从疾病早期对帕金森病进行诊断和干预，结合现有的对症治疗手段，可实现对帕金森病的“标本兼治”，造福百万帕金森病患者，被《科学》杂志审稿人评价为“帕金森病领域圣杯性的研究工作”。

首次破解帕金森病核心机理，发现全新治疗靶点

大量研究表明，病理性α-突触核蛋白（α-syn）的聚集和传播是帕金森病发病的关键环节。在病理条件下，正常的α-syn单体发生错误折叠，形成具有传播活性的纤维状聚集体。这些病理性α-syn纤维不仅直接导致神经元功能障碍和死亡，还能像“种子”一样在神经元间传播，诱导更多脑区出现α-syn病理改变[3]。然而，α-syn纤维是如何在神经元间传播的分子机制一直未能阐明。

郁金泰教授团队通过对超百万人群的全基因组关联分析，发现FAM171A2基因的五个变异位点（rs850738、rs708383、rs708384、rs71371993和rs35941271）与帕金森病风险显著相关（OR=1.05-1.10，P<10-5）。免疫组化研究发现FAM171A2主要表达于中脑神经元的细胞膜，且在帕金森病患者中表达水平显著升高。这意味着FAM171A2可能在帕金森病的发生发展中发挥重要作用。

在大规模脑脊液生物标志物研究（517例患者/169例对照）中，FAM171A2水平与α-syn病理呈显著负相关（β=-0.38，P=1.39×10-15）。更重要的是，通过荧光扩增检测（SAA）发现FAM171A2表达水平与病理性α-syn种子形成密切相关，这种相关性不受其他因素影响，提示FAM171A2可能直接参与α-syn病理过程。

图1：FAM171A2基因变异与帕金森病风险的关联性分析。A：基因组关联研究显示FAM171A2变异与帕金森病发病风险的关联。B：人类脑组织中FAM171A2蛋白的免疫组化图像。C：通过平均光密度测量对（B）中FAM171A2表达的定量分析。D：散发性PD患者（N=30）和年龄性别匹配的神经系统正常对照者（N=30）的脑脊液FAM171A2点印迹图像。E：PD患者和对照组的FAM171A2含量密度分析。F：PPMI队列中PD患者和对照组的脑脊液FAM171A2含量。G-I：散点图显示PD患者中FAM171A2与脑脊液总α-syn含量（G）、α-syn SAA检测阈值时间（H）和α-syn SAA 50%最大荧光时间（I）的相关性。

机制解析：FAM171A2介导α-syn纤维传播的分子基础

通过FAM171A2过表达或敲除的动物实验，证实了FAM171A2是介导α-syn纤维传播的关键分子。在α-syn预成型纤维（PFFs）动物模型中，FAM171A2过表达显著促进了磷酸化α-syn的积累，磷酸化α-syn在多脑区的传播和多巴胺能神经元的丢失，而FAM171A2敲除则表现出显著的神经保护作用。

图2：FAM171A2对α-syn病理形成的调控作用。A：免疫染色图像，显示在不同组别小鼠中，α-syn PFFs处理3或6个月后黑质区域中p-α-syn（绿色）和TH（品红色）的表达。B：对PFFs注射侧黑质中p-α-syn阳性面积与TH阳性面积比值的定量分析。C：不同组别小鼠在PBS或α-syn PFFs处理3或6个月后，黑质区域TH免疫组化染色的代表性图像。D：各实验组小鼠右侧黑质TH阳性神经元的计数结果。E：不同组别小鼠在PBS或α-syn PFFs处理3或6个月后纹状体TH免疫组化染色的代表性图像。F：通过平均光密度测量对纹状体TH纤维密度的定量分析。G：不同组别PBS或α-syn PFFs处理6个月后运动功能测试示意图。H：小鼠运动表现的三维散点图。I：3D散点图中各组与PBS处理野生型组的距离的定量分析。

利用全内反射荧光显微镜（TIRF）观察到约79%的α-syn PFFs内吞事件发生在FAM171A2阳性区域。深入研究表明，这一过程同时依赖于网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞途径，使用特异性抑制剂dynasore和MβCD均可显著抑制α-syn PFFs的摄取。

图3：FAM171A2介导α-syn内吞并调控其病理传播。A：在不同实验组原代皮层神经元经PBS或α-syn PFFs处理后，不溶性α-syn、p-α-syn和β-actin的代表性免疫印迹图像。B和C：对（A）中不溶性p-α-syn（B）和α-syn（C）含量的定量分析。D：在不同FAM171A2表达水平的原代皮层神经元中，经α-syn PFFs处理14天后p-α-syn（品红色）的免疫荧光图像。E：对p-α-syn荧光强度的定量分析。F：代表性图像显示指示组别在与α-syn PFFs-488孵育3小时后的摄取情况。G：对（F）中内化α-syn PFFs数量的定量分析。H：不同组别原代皮层神经元在与α-syn PFFs或PBS孵育3小时后FAM171A2表达和α-syn PFFs摄取量的蛋白质印迹。I和J：对（H）中FAM171A2表达（I）和α-syn PFFs摄取量（J）的定量分析。L：（K）中红框所示的M2、CPu、BLA和SN区域p-α-syn病理的代表性图像。M和N：PFFs注射侧各脑区中p-α-syn阳性面积占对应切片总面积的百分比定量分析。

结构生物学分析揭示，FAM171A2通过其第一胞外结构域（aa 30-125）与α-syn C端特异性结合，结合亲和力（KD≈33nM）较单体高1000倍以上。核磁共振实验和分子模拟表明，这种高度选择性主要基于静电相互作用，FAM171A2的带正电区域（Trp109-Ala118）与α-syn C端的带负电区域（Val118-Glu126）形成稳定的分子复合物。

图4：FAM171A2直接与α-syn纤维相互作用。A：在转染FAM171A2-dTomato的N2a细胞中显示α-syn PFFs（绿色）与FAM171A2（品红色）共定位的TIRF显微镜代表性图像。B：在过表达FAM171A2-FLAG的N2a细胞中检测α-syn PFFs和FAM171A2相互作用的免疫共沉淀印迹。C：使用人类中脑组织检测α-syn和FAM171A2相互作用的免疫共沉淀实验。D：显示全长或截短FAM171A2-FLAG转染的HEK293细胞中α-syn PFFs结合量的代表性图像。E：α-syn PFFs或单体与FAM171A2第一结构域蛋白结合曲线的逻辑函数拟合。F：15N标记的α-syn单独（蓝色）和在存在FAM171A2第一结构域蛋白1:1（绿色）或1:2（红色）摩尔比时的二维1H-15N HSQC谱图叠加。G：在FAM171A2第一结构域蛋白摩尔比1:2时α-syn的化学位移偏差。H：通过ELISA检测FAM171A2第一结构域蛋白与不同α-syn形式的结合亲和力。I：α-syn100-140残基与FAM171A2第一结构域复合物的预测静电表面模型。

AI赋能，精准高效筛选未知靶点和分子药物

基于对FAM171A2-α-syn相互作用机制的深入理解，研究团队利用人工智能辅助的虚拟筛选技术，从7000余种小分子库中发现了潜在抑制剂bemcentinib。体外实验证实其可在微摩尔浓度水平下（IC50=19.1μM）有效抑制FAM171A2与α-syn的结合。核磁共振滴定实验揭示了bemcentinib的作用位点，为后续药物优化提供了重要依据。

图5：Bemcentinib阻断FAM171A2与α-syn纤维的相互作用并抑制α-syn纤维摄取。A：MTiOpenScreen预测的化合物与FAM171A2和α-syn结合位点的结合能。B：Bemcentinib的化学结构。C：Bemcentinib抑制FAM171A2第一结构域蛋白与α-syn PFFs结合的抑制活性曲线。D：20μM 15N标记的α-syn单独（蓝色）以及在存在bemcentinib蛋白1:5（绿色）或1:10（红色）摩尔比时的二维1H-15N HSQC谱图叠加。E：在bemcentinib摩尔比1:5或1:10时α-syn的化学位移偏差。F：代表性免疫荧光图像显示FAM171A2过表达或对照N2a细胞中α-syn PFFs的摄取情况。G：（F）中α-syn PFFs摄取量的定量分析。H：代表性图像显示经过7天vehicle或bemcentinib处理后，黑质中TH阳性神经元对α-syn PFFs-488的摄取情况。I：各实验组中黑质α-syn PFFs-488阳性的TH阳性神经元百分比的定量分析。J：各实验组中黑质α-syn PFFs-488在TH阳性神经元中的相对平均强度定量分析。

在动物实验中，bemcentinib通过侧脑室给药可显著减少黑质区域α-syn PFFs的积累。虽然bemcentinib本身可能因血脑屏障通透性限制而难以直接用于临床，但这一发现证实了靶向FAM171A2-α-syn相互作用这一治疗策略的可行性。目前，研究团队已申请相关国际专利，正在开展包括小分子药物、抗体和基因治疗在内的多种治疗策略的临床前研究。

小结

值得关注的是，FAM171A2作为新发现的神经元膜受体，其功能研究尚处于起步阶段。考虑到神经退行性疾病发病机制的共性，FAM171A2可能不仅与帕金森病相关，还可能参与路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-syn相关疾病的发病过程。这一发现不仅为帕金森病的早期干预提供了全新策略，更为神经退行性疾病的机制研究和药物开发开辟了新的方向。未来，基于FAM171A2的治疗策略与现有的症状治疗手段相结合，有望实现帕金森病从单纯症状控制到疾病进展干预的重大突破。

参考文献：

[1].Bloem BR, Okun MS, Klein C. Parkinson's disease. Lancet. 2021;397(10291):2284-2303. doi:10.1016/S0140-6736(21)00218-X

[2].Wu KM, Xu QH, Liu YQ, et al. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease. Science. 2025;387(6736):892-900. doi:10.1126/science.adp3645

[3].Henderson MX, Cornblath EJ, Darwich A, et al. Spread of α-synuclein pathology through the brain connectome is modulated by selective vulnerability and predicted by network analysis. Nat Neurosci. 2019;22(8):1248-1257. doi:10.1038/s41593-019-0457-5

审核专家：复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏

责任编辑：老豆芽

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