上海华山医院重大突破！有望造福数百万患者

利用人工智能助力研发

上海医学科学专家

在帕金森病治疗领域

取得突破成果！

国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队通过五年的临床和基础研究获得重大科研突破，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2。全新治疗靶点和后续开发药物，将有望早期干预并延缓帕金森病进程，实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破，造福数百万患者。研究成果于今天（21日）在线发表于国际顶级期刊Science（《科学》）。

找寻帕金森病致病深层原因

据悉，帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。数据显示：全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森病患者总数约占全球一半。

既往研究发现：病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，将导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状，当“种子”传播到大脑皮层时，就会出现记忆力下降等认知障碍症状。

传统药物和手术治疗仅针对帕金森病症状进行治疗，无法延缓疾病进展，进一步研究帕金森病致病的深层原因并开展针对性治疗，成为全球相关领域科学家竞相探索的战略高地。

研究团队利用人工智能技术，首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因，FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未被研究。系列研究证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，并在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。基于帕金森病患者临床样本分析，团队随后发现：帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。

此后的一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可有效控制小鼠帕金森样症状的进展。

基于上述发现，团队利用人工智能蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。

走通“靶点发现-产品研发”自主创新

《科学》杂志审稿人对此评价：识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体，是帕金森病研究领域的核心关键，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法。该研究探讨了具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。

郁金泰表示，帕金森病患者在出现运动症状之前十几年，大脑内就已存在α-突触核蛋白病理，研究有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前的药物治疗、临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善、标本兼治的治疗新体系。成果为患者带来福音，同时标志我国生物医药领域在帕金森病领域走通“原创靶点发现-机制解析-产品开发”自主创新道路。

中国科学院院士、复旦大学校长助理、复旦大学科学技术研究院院长彭慧胜，上海尚思自然科学研究院院长鲁白等专家认为，研究团队通过科学正规的方法为帕金森病的后续研究和治疗奠定了重要基础。

目前，团队已申请基于干预FAM171A2治疗帕金森病的国际专利，并计划在接下来的几年内全面系统地寻找小分子药物、抗体以及基因治疗手段等临床前研发工作，将相关成果推向临床试验和临床应用，期待建立全球首个能够有效阻断帕金森病进展的创新性治疗手段。

另悉，郁金泰教授长期致力于神经退行性疾病的临床诊疗和科学研究工作，依托复旦大学AI4S（AI for Science，人工智能驱动的科学研究）的助力以及华山医院国家级中心优势资源，已与多学科团队合作构成了一支由神经临床医生、人工智能、数学、脑科学等专家组成的多学科交叉融合创新团队，并在《细胞》《自然·人类行为》等顶刊发表多篇文章。

复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪教授为本研究共同通讯作者。研究受到了复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授，复旦大学李文生教授、舒友生教授、鲁伯埙教授，电子科技大学乐卫东教授，中国医科大学李家驿教授，中国科学院深圳先进技术研究院叶克强教授的指导和帮助。该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市级科技重大专项等经费支持。

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作者：顾泳

微信编辑：安通

校对：皮小姐

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