晚期实体瘤治疗新突破：中山大学1期研究揭示口服血管破坏剂的潜力

【导读】DX1002是一种口服血管破坏剂，在临床前研究中显示出有希望的结果，导致各种动物模型中的肿瘤脉管系统破坏和异种移植肿瘤坏死。

2025年2月18日，中山大学肿瘤防治中心的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上合作发表了题为“First-in-human phase 1 study of an orally bioavailable vascular-disrupting agent DX1002 in patients with advanced solid tumors”的研究论文。研究结果表明，DX1002在晚期实体瘤患者中表现出良好的安全性和早期抗肿瘤活性，具有独特的肿瘤血管靶向性，且与化疗联合治疗显示出潜在协同效应，值得进一步临床研究。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00042-4

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研究背景

在1990年代，血管靶向疗法 （VTT） 的使用已被确立为一种可行性，VTT有两种主要类型，即血管破坏剂 （VDA） 和血管生成抑制剂 （AIA）。AIAs可以抑制肿瘤血管的形成，而VDAs可以导致现有肿瘤血管的快速和选择性闭合，并导致缺血和广泛出血性坏死。先前的早期临床试验表明，VDA具有可控的安全性和初步的抗肿瘤疗效。VDA包括两个主要类别，即单克隆抗体（如Tarvacin）和小分子VDA。小分子VDA可以根据其分子结构进一步分为秋水仙碱、CA4类似物（如CA4P、ombrabulin、ZD6126、OXi4503、BNC105P、DX1002和C118P）和类黄酮药物（例如DMXAA和MN029）。在动物模型中，这些药物已显示出有希望的抗肿瘤作用。其中一些，包括CA4P、ombrabulin和DMXAA （ASA404），已进入3期试验。然而，其他研究的进展受到阻碍，许多研究仍处于早期临床阶段或已被终止。因此，尽管具有潜力，但尚未有VDA获得抗肿瘤治疗的批准。CA4P是最具代表性的VDA之一，但CA4P的缺陷如分子结构不稳定、靶向作用对肿瘤血管的选择性差，以及对心血管系统和周围神经的毒性等极大地限制了其应用。

图形摘要

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抗肿瘤功效

所有17例入组患者均可评估抗肿瘤反应。其中12例患者达到SD，其余5例患者主要对DX1002耐药，总体疾病控制率 （DCR） 为70.6%。未观察到完全或部分反应；因此，客观缓解率为0%，中位进展时间 （TTP） 为2.70个月。600mg组中的1例NSCLC患者 （患者10） 达到SD并持续6.5个月，直到撤回知情同意书并停止治疗。该患者的目标病灶总和仅增加了4.1%。此外，团队选择了1名患者 （患者01），其肿瘤病灶适合用对比增强超声 （CEUS） 观察，并记录了血供的变化。该患者实现了4.5个月的TTP，据观察，随着DX1002给药而出现空腔和坏死，而血液供应显著减少。

CEUS观察到的DX1002药物治疗后，典型肿瘤病灶的血供变化。

03

总结

1. DX1002的安全性和耐受性：在首次人体1期临床试验中，DX1002在50-600mg剂量范围内每日1次给药是安全且耐受性良好的，最大耐受剂量（MTD）为600mg。未观察到剂量限制性毒性（DLT），且与其他血管破坏剂（VDA）相比，DX1002未引起心脏和周围神经毒性，显示出更好的安全性。

2. DX1002的抗肿瘤活性：尽管未观察到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），但12例患者达到疾病稳定（SD），总体疾病控制率（DCR）为70.6%。DX1002在临床前研究中显示出破坏肿瘤血管并导致肿瘤组织坏死的能力，但肿瘤周围残留的活细胞可能限制了其作为单一疗法的抗肿瘤活性。

3. DX1002的独特机制：DX1002通过在CA4二苯乙烯结构的双键位置引入羧基，增强了稳定性，并显示出对肿瘤血管的选择性破坏，而不伤害正常血管，表明其具有更好的安全性和靶向性。

4. 联合治疗的潜力：临床前研究表明，DX1002与化疗联合使用可增强抗肿瘤效果。3例患者在DX1002治疗后接受后续治疗（如化疗）表现出部分缓解（PR），提示DX1002可能使肿瘤对化疗重新敏感，支持其在联合治疗中的进一步研究。

5. 未来研究方向：基于1期试验的结果，DX1002的推荐2期剂量（RP2D）为每日1次600mg，连续21天给药。2期临床试验（CTR20200996）已启动，进一步评估DX1002单药及与化疗联合治疗的疗效和安全性。

参考资料：

1.Pettit, G.R. ∙ Singh, S.B. ∙ Hamel, E. ...

Isolation and structure of the strong cell growth and tubulin inhibitor combretastatin A-4

Experientia. 1989; 45:209-211

2.Pettit, G.R. ∙ Singh, S.B. ∙ Boyd, M.R. ...

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J. Med. Chem. 1995; 38:1666-1672 [Erratum to document cited in CA122:290568]

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