上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
环状 mRNA 作为一种 RNA 疗法工具，具有比线性 mRNA 更高的稳定性和持久性，然而，其翻译效率较低，主要依赖于内部核糖体进入位点（IRES）来启动翻译，但 IRES 介导的翻译效率通常较低，这严重限制了环状 mRNA 在治疗中的应用。
2025 年 2 月 19 日，名古屋大学的研究团队在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Internal cap-initiated translation for efficient protein production from circular mRNA 的研究论文。
该研究通过引入内部帽结构来增强环状 mRNA 的翻译效率，从而推动其在 RNA 疗法中的应用。
在这项最新研究中，研究团队提出了两种分子设计来增强环状 mRNA 的翻译效率：
1、共价引入 m7G 帽结构：通过在环状 mRNA 的分支链上共价连接 N7-甲基鸟苷（m7G）帽结构（cap-circ mRNA），显著提高了环状 mRNA 的翻译效率。与含有 IRES 的环状 mRNA 相比，cap-circ mRNA 能够更有效地招募翻译机制，并在小鼠体内表现出较低的免疫刺激效应。
2、非共价引入 m7G 帽结构：通过将 m7G 帽结构与环状 mRNA 杂合，非共价地引入帽结构，使翻译效率提高了 50 倍以上。这种设计允许环状 mRNA 与带帽的 mRNA 或长非编码 RNA 杂合，并进行滚环式翻译。
实验结果显示，引入 m7G 帽结构的环状 mRNA 在细胞中的翻译效率显著提高，尤其是当帽结构位于靠近起始密码子的位置时。与线性 mRNA 相比，环状 mRNA 表现出更高的稳定性，翻译产物在体内持续时间更长。此外，通过引入 N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修饰，cap-circ mRNA 的免疫刺激效应进一步降低，同时保持了较高的翻译效率。
这些设计不仅提高了环状 mRNA 的翻译效率，还可通过设计特定的杂合序列让环状 mRNA 在特定细胞类型中启动翻译，从而实现细胞类型选择性的蛋白质生产。此外，该技术还可以用于检测长非编码 RNA 的存在，为疾病诊断提供新工具。
总的来说，该研究提出的内部帽启动翻译机制为环状 mRNA 的翻译提供了一种高效且灵活的策略，克服了传统 IRES 介导的翻译低效问题。通过共价或非共价引入 m7G 帽结构，环状 mRNA 的翻译效率得到显著提高，且能够与 mRNA 化学修饰兼容，减少了免疫刺激效应。这些进展为环状 mRNA 在疾病治疗、疫苗开发以及疾病诊断中的应用开辟了新道路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02561-8
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