中药1区TOP | 河南中医大揭示郁金挥发油通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路介导的炎症改善肺结节病小鼠肺功能

【写在前面】：本期推荐的是由河南中医药大学等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，通过TLR4/MyD88/NF-κB通路探讨郁金挥发油对肺结节病的抗炎作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景：肺结节病(PS)是一种免疫介导的疾病，与各种免疫细胞类型(包括巨噬细胞、Th1细胞和Th17细胞)显著相关。免疫细胞分化的失调导致肺部系统的明显炎症反应，最终导致肉芽肿形成。目前，PS主要使用免疫抑制剂进行治疗。然而，与这些治疗相关的相当大的副作用强调了开发新的抗PS药物干预的迫切需要 。

意图：研究郁金挥发油（RCEO）是否通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路介导的炎症改善PS小鼠的肺功能 。

方法：生物信息学和网络药理学方法被用于预测PS背景下RCEO的潜在治疗靶点。使用气相色谱-质谱法分析RCEO的主要成分。通过用痤疮丙酸杆菌诱导建立PS小鼠模型，并使用全身体积描记法评估肺功能的变化。酶联免疫吸附试验用于测量血液和支气管肺泡灌洗液中炎性介质的变化。此外，进行流式细胞术以确定模型组小鼠肺组织中CD4+ T细胞分化为Th1和Th17亚群。免疫荧光分析用于量化肺组织中巨噬细胞向M1和M2表型的分化。聚合酶链反应(PCR)和蛋白质印迹(WB)用于评估肺组织中与TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关的mRNAs表达水平和蛋白质的变化 。

结果：生物信息学和网络药理学预测表明，RCEO对PS的治疗作用与通过TLR4/MyD88/NF-κB途径调节炎症有关。在PS的鼠模型中，RCEO显著减少了肺组织的病理变化并增强了肺功能。随后的实验分析表明，RCEO抑制了巨噬细胞向M1型巨噬细胞的分化，并减少了CD4+ T细胞向Th1和Th17细胞的分化，从而防止了小鼠肺组织中肉芽肿的形成。进一步的PCR和WB分析表明，RCEO通过抑制由TLR4/MyD88/NF-κB信号通路介导的炎症来调节免疫细胞分化。免疫荧光实验表明，RCEO通过减轻巨噬细胞的炎症而对PS产生保护作用。

结论：RCEO抑制巨噬细胞分化为M1型巨噬细胞，并通过阻断由TLR4/MyD88/NF-κB途径介导的炎症反应来抑制CD4+T细胞分化为Th1和Th17细胞。这进一步减少了肺组织中肉芽肿的形成，并改善了PS小鼠的肺功能。

【前言】

肺结节病(PS)是一种全身性疾病，其特征在于肺中非干酪样肉芽肿的形成，发病机制仍未明确。PS的发病受多种环境、遗传和免疫因素的调节。PS发病机制的一个关键方面是免疫失调，其中CD4 + T淋巴细胞和巨噬细胞起着不可或缺的作用。尽管正在进行研究，但PS的确切致病机制尚未完全了解，并且明显缺乏靶向治疗剂。目前的治疗策略主要包括给予糖皮质激素和免疫抑制药物。长期糖皮质激素给药与显著的不良反应相关，并且在停止治疗后病情经常复发。此外，虽然PS偶尔会自发消失，但某些患者可能会出现慢性肺部疾病，包括肺纤维化、呼吸衰竭和肺癌。因此，研究PS的确切致病机制并确定有效的治疗药物是必不可少的。

巨噬细胞是机体先天免疫防御的组成部分，在PS的发病机理中起关键作用，并形成肉芽肿的结构基础。巨噬细胞可以识别外来病原体，并随后分化为M1巨噬细胞，其释放多种促炎介质，包括IL-23和TNF-α，从而启动细胞炎症反应。相反，巨噬细胞的激活导致抗炎细胞因子的分泌，如IL-10，它支持组织修复和重塑过程。TLR4/MYD88/NF-κB信号通路的刺激促进了巨噬细胞的激活，从而促进了肺部炎症。此外，CD4 + T细胞可以在PS中分化成Th1和Th17细胞，形成肉芽肿的外周成分。Th1和Th17细胞分别分泌IFN-γ和IL-17A，以启动细胞内炎症级联反应并促进肉芽肿形成。尽管如此，还需要更多的研究来探索PS中TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的调节是否能有效减少Th1和Th17细胞群以及M1巨噬细胞，从而改善肺部炎症。中医药在治疗慢性肺疾病方面积累了丰富的临床经验。

郁金(Radix Curcumae)，从姜科植物温郁金、蓬莪术、广西莪术和姜黄的干燥块根中获得，传统上被认为具有增强血液循环、缓解疼痛和理气解郁的能力。当代药理学研究表明，郁金具有显著的抗菌、抗炎和抗氧化特性。构成郁金主要活性成分的挥发性化合物已被证明能有效抑制细胞内炎症信号通路并减少促炎介质的释放。这些成分在治疗包括肺纤维化和肺癌在内的肺部疾病中表现出相当大的功效。然而，郁金挥发油(RCEO)对PS的治疗潜力和潜在机制仍然知之甚少。这项研究的初步结果表明，RCEO显著改善PS并抑制炎症介质，如IL-23和TNF-α。此外，在受PS影响的肺组织中检测到TLR4、MyD88和NF-κB的表达增加。因此，我们假设RCEO对PS的有益作用可能与巨噬细胞和CD4 + T细胞的分化和调节有关，可能涉及TLR4/MyD88/NF-κB通路。本研究旨在探讨RCEO是否通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路对PS产生影响。

【结果部分】

1.PS与TLR信号通路和NF-κB信号通路介导的炎症相关。

2.RCEO的成分分析及RCEO治疗PS通路预测。

3.PS小鼠TLR通路和NF-κB通路表达的变化。

4.RCEO对ps小鼠肺功能的影响。

5.RCEO对ps小鼠血液及肺泡灌洗液中炎症相关标志物的影响。

6.RCEO对免疫细胞分化的影响。

7.RCEO对TLR4/MYD88/NF-κB信号通路的影响。

8.RCEO对巨噬细胞TLR4/MYD88/NF-κB信号通路的影响。

【结论与讨论】

综上，RCEO能够抑制M1、Th1和Th17细胞的分化，并通过下调巨噬细胞中TLR4的表达和抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路来促进M2巨噬细胞的分化。这导致促炎细胞因子(包括TNF-α、IL-23、IFN-γ和IL-17A)的分泌减少，同时增加抗炎细胞因子(如IL-10和TGF-β)的产生，从而改善PS小鼠的肺功能。

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