不限癌种！肿瘤治疗药物已进入“广谱”时代

一把钥匙只能开一把锁吗？在肿瘤药物研发领域，医学科学家们可不这样认为。不同的癌症有着相同的地方，只要找到相同点，就能“合并同类项”，因此，不限癌种的“广谱”抗癌药横空出世！

就像头痛有专门的止痛药、腹泻有相应的止泻药一样，针对各式各样的癌症，亦存在着各自特定的治疗药物。过去，医学科学家在研发抗癌药物时，遵循的是针对特定癌种进行药物研发的策略，即“一种癌症，一种药物”，如同“一把钥匙开一把锁”。而现在，研发思路有了调整，医学科学家们逐渐认识到，癌症药物的研发也可以“归类整合”，因此他们盯上了“广谱”抗癌药，瞄准“不限癌种”的抗癌药物研发。

虽然不同癌症其诱因、表现、部位及预后都不尽相同，但其本质都是癌细胞无序裂变、失控生长，其中就会有相同的地方，因此找到相同点，就能“合并同类项”！

盘点已上市的“广谱”抗癌药

帕博利珠单抗（pembrolizumab）：是全球首个不区分肿瘤来源的免疫药物，开创了广谱抗癌新时代。该药于2017年获美国FDA批准，用于治疗无论肿瘤来源，错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的实体瘤。2018年该药在我国首次获批，用于晚期黑色素瘤的二线治疗‌。

拉罗替尼（Larotrectinib）：这是全球首款“广谱”抗癌药，于2018年获得美国FDA批准上市，2022年4月于我国获批上市。它是全球第一款可治疗17种癌症的“广谱”抗癌药，主要用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，且不需考虑癌症的发生区域。该药可治疗的癌种具体包括了胃肠道肿瘤、肺癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌等在内的17种肿瘤。

恩曲替尼（Entrectinib）：这是第二款可治疗25种癌症的“广谱”抗癌药，同样于2022年在中国获批上市。恩曲替尼同样针对NTRK基因融合阳性患者，并且在临床试验中显示出对肝癌、胆管癌、肺癌、乳腺癌、肠癌及脑转移等近20多种癌症类型的显著疗效。

塞普替尼（Selpercatinib）：塞普替尼针对RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，具有良好的疗效。2021年，WCLC上发表的LIBRETTO-321研究是在中国晚期RET变异实体瘤患者中开展的Ⅱ期研究，结果表明该药治疗RET融合阳性的肿瘤患者具有强效且持续的缓解，且安全性良好。塞普替尼于2020年获美国FDA批准上市，成为全球首个获批上市的选择性RET抑制剂，后于2022年在国内获批上市。

达拉非尼（Dabrafenib）：于2019年12月19日在中国正式获批上市，2022年获美国FDA批准上市，主要用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期实体瘤患者（6岁及以上）。这是全球首款且目前唯一一款获批用于BRAF V600E突变的成人和儿童泛癌种的治疗药物组合。

恩沃利单抗（envafolimab）：2021年获我国批准，用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。值得注意的是，该药是首款皮下注射的PD-L1抗体药物。

普特利单抗（Pertuzumab）：MSI-H/dMMR是用于预测晚期实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物，发生率较高的癌种有胃癌、胆管癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等。2021年ASCO会议上发表的多中心Ⅱ期临床研究结果显示，普特利单抗在二线及以上MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中显示出有希望的疗效和可控的安全性。该药于2022年7月在我国获批上市。

斯鲁利单抗（Seresin）：也称为H药，是首款国产的“广谱”PD-1抗癌药，也是我国自主研发的创新型PD-1药物，该药用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。2022年3月24日，首次在中国获批上市，其上市全面开启了国内不限癌种治疗的新时代。

德曲妥珠单抗（T-DXd、DS-8201、Trastuzumab deruxtecan）：2024年在美国FDA获批用于既往接受过治疗的转移性HER2阳性实体瘤。该药是首款“广谱”ADC药物，2024年在我国也有适应证获批。

替雷利珠单抗（tislelizumab-jsgr）：这是我国自主研发的PD-1药物，2024年在我国拿下三个适应证，分别可用于肝癌、肺癌、胃癌等实体肿瘤。该药同年在美国获批，成为我国首个成功“出海”的PD-1抑制剂。

特瑞普利单抗（Toripalimab）：也是我国自主研发的“广谱”抗癌药，2024年于我国获批，主要用于肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、肾细胞癌、乳腺癌。

异病同治，不看癌种

虽说是“广谱”抗癌药，但是这里的“广谱”是带有引号的，因为其作用机制主要是基于靶向特定的基因突变或分子标记物。比如NTRK基因融合，是一种常见的癌症驱动基因突变，存在于多种癌症类型中，如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌等；RET基因融合主要见于甲状腺癌和其他一些癌症类型，塞普替尼就是针对这种突变的“广谱”抗癌药。

“广谱”抗癌药能够跨越多种癌症类型，为携带特定基因突变的患者提供治疗机会，由于其作用机制是通过靶向特定的基因突变或分子标记物，因此能够更精准地杀伤癌细胞，减少对正常细胞的损害。而缺点则是“广谱”抗癌药并不是所有的癌症患者都适用，患者需要先确认是否存在特定的基因突变，且即使存在同一基因突变，不同患者的疗效也可能有所不同，这与个体差异有关。

随着科学研究的不断深入，未来可能会出现更多覆盖面更广、效果更好的“广谱”抗癌药。例如，目前已有多个靶点被提出作为潜在的“广谱”抗癌药靶点，如PD-1/PD-L1、同源重组修复（HDR）、KRAS等，此外，“广谱”抗癌药的研发和应用也在不断推进，未来有望为更多癌症患者带来新的治疗希望。

“广谱”抗癌靶点的明日希望

“广谱”抗癌药的出现是癌症治疗领域的一次重大突破，为许多难治性癌症患者提供了新的治疗选择。随着医学科学研究的深入，越来越多的抗癌靶点被发现，我们也盘点了部分较为热门的“广谱”抗癌靶点：

DNA修复缺陷靶点：我国某医药公司以特异核酸二级结构-四链体DNA为靶点，能够治疗所有恶性肿瘤中具有DNA修复缺陷的癌症，具有广泛的抗癌效果和广阔的市场前景，且该新靶点药物还具有抗病毒作用。

CLDN18.2：在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，因此，CLDN18.2有可能成为胃癌、胰腺癌等多种实体肿瘤免疫治疗的有效靶标。

TROP2：多种肿瘤细胞具有TROP2的高表达，如乳腺癌、肺癌等，因此TROP2被认为是多种癌症的预后标志物，有望成为“广谱”抗肿瘤药物的潜力靶点。

KRAS G12D突变：KRAS G12D是肺癌、胰腺癌及结直肠癌中突变率最高的基因之一，MRTX1133的开发为直接靶向KRAS G12D的小分子抑制剂提供了希望。

NGFR（神经生长因子受体）：NGFR在肺癌和胰腺癌中经常被融合改变，zenocutuzumab（MCLA-128）已获得FDA突破性治疗资格，用于治疗晚期NGFR融合阳性肺癌。

P53基因：P53基因突变在约50%的癌症患者中存在，但目前尚无针对P53的抗癌药物。未来的研究可能会探索恢复抑癌基因功能的新疗法。

总结

“广谱”抗癌药其实就是一类能够针对多种癌症类型的药物，其特点在于通过特定的分子标记物或基因突变来选择患者，而不是仅仅针对特定的癌症类型。除了针对单个靶点外，医学科学家在“广谱”抗癌药的研发上还从多靶点多机制药物以及联合疗法方面去做探索。未来，相信会有更多的新靶点和新技术应用到临床，将为癌症治疗带来更多的希望和可能性。