JCB丨TBC1D20通过协调囊泡运输与微丝重塑来调控纤毛发生

Warburg Micro综合征 （WARBM） 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，通常表现为严重的神经系统和眼部异常、严重智力障碍、小头畸形、白内障等，于1993年由Warburg首次描述【1】。WARBM的根本病因与Rab小GTP酶的突变有关，已知Rab18、Rab3GAP1、Rab3GAP2或TBC1D20的功能丧失性突变会导致该疾病的发生【12-4。携带TBC1D20突变的患者通常表现为先天性白内障、小眼球、青光眼、出生后小头畸形、小阴茎、隐睾症和其他面部异常，这些特征与纤毛病的表型重叠，但是具体机制并不清楚【5】。

近日，南开大学生命科学学院周军教授和美国国立卫生研究院吕全龙研究员团队合作，在Journal of Cell Biology杂志上发表了题为TBC1D20 coordinates vesicle transport and actin remodeling to regulate ciliogenesis的文章。该研究解释了TBC1D20突变导致WARBM的分子机理，并揭示了纤毛发生过程中关于微丝调控的新机制，这一成果为WARBM的发病以及纤毛的发生提供了新的视角。

该研究发现，TBC1D20缺失促进SMO囊泡锚定在母中心粒远端附属结构上，同时也会促进MKS3、EHD1、IFT88以及IFT140募集到母中心粒，并导致Rab11囊泡在细胞内积累，且微丝在中心体附近发生重塑，表明TBC1D20对纤毛的发生具有重要的调控作用。进一步的研究发现，TBC1D20 缺失导致肌动蛋白Myosin Va沿着微丝将Rab11囊泡向中心体方向运输，同时也会导致 Myosin Va在中心体大量聚集。聚集的Myosin Va进一步会招募 MICAL1并与其相互作用，导致Myosin Va运输的Rab11囊泡被卸载下来，堆积在中心体附近。MICAL1是一个自抑制的蛋白，在细胞内其C端的RBD结构域与N端的MO结构域相互作用，抑制N端MO结构域发挥解聚微丝的作用。该研究发现，卸载的Rab11会与MICAL1 C端的RBD结构域相互作用，并释放出 N端的MO结构域，从而导致中心体附近微丝的解聚，促进纤毛的发生。

总的来说，该研究揭示了TBC1D20调控纤毛发生的分子机制，表明TBC1D20缺失导致Rab11囊泡积聚，并通过激活MICAL1来重塑微丝，进而促进纤毛发生。这一发现不仅拓展了我们对TBC1D20功能的理解，也为Warburg Micro综合征的发病机制提供了新的见解，提示TBC1D20可能是纤毛病治疗的潜在靶点。

南开大学生命科学学院博士生翟登辉 （已毕业） 、李腊梅以及王涤非为本文的并列第一作者，南开大学周军教授和美国国立卫生研究院吕全龙研究员为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202406139

制版人：十一

参考文献

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