Cell重磅：石正丽等发现利用人类ACE2感染入侵的新型蝙蝠冠状病毒

Merbecoviruses包含四种具有显著遗传多样性的病毒物种:中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERSr-CoV）、扁颅蝠冠状病毒 HKU4（HKU4-CoV）、伏翼蝠冠状病毒 HKU5（HKU5-CoV），以及刺猬冠状病毒-1（HH-CoV-1）。然而，动物Merbecoviruses的潜在人类溢出风险仍有待调查。

2025年2月18日，广州实验室石正丽、彭伟、周鹏、武汉大学严欢、广东省科学院张礼标共同通讯在Cell在线发表题为“Bat-infecting merbecovirus HKU5-CoV lineage 2 can use human ACE2 as a cell entry receptor”的研究论文，该研究报道了在蝙蝠中发现HKU5-CoV谱系2 (HKU5-CoV-2 ),其有效利用人血管紧张素转换酶2 (ACE2)作为功能受体，并表现出广泛的宿主嗜性。

对HKU5-CoV-2受体结合结构域(RBD)和人ACE2复合物的Cryo-EM分析揭示了与其他利用ACE2的merbecoviruses相比完全不同的结合模式，其RBD足迹与利用ACE2的sarbecoviruses和NL63基本相同。结构和功能分析表明HKU5-CoV-2比谱系1 HKU5-CoV对人ACE2具有更好的适应性。真实的HKU5-CoV-2感染的表达人ACE2的细胞系和人呼吸器官和肠道器官。这项研究揭示了有效利用人类ACE2的蝙蝠中HKU5-CoVs的独特谱系，并强调了它们潜在的人畜共患病风险。

据信，人畜共患病溢出是SARS、MERS和冠状病毒肺炎病毒爆发的原因。蝙蝠携带着比例最高的遗传多样性冠状病毒(CoV ),并被认为是三种高致病性人类CoV、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV的潜在天然宿主。SARS-CoV和MERS-CoV被记录为通过狩猎动物(如果子狸)或家畜(如单峰骆驼)传播给人类，而新型冠状病毒的中间宿主仍不清楚。在体外和体内均如此 与MERS-CoV在系统发育上相关，通过直接传播或通过中间宿主传播，对人类造成了很高的溢出风险。在穿山甲(HKU4-CoV)和水貂(HKU5-CoV)中发现的蝙蝠相关MERS病毒表明，这些病毒经常在蝙蝠和其他动物物种之间跨物种传播。

Merbecovirus亚属的成员也表现出不同的受体识别和结合模式。虽然DPP4已被记录为MERS-CoV、HKU4和bat MERSr-CoVs (BtCoV-422和HKU25)的进入受体，但包括NeoCoV和MOW15-22在内的几个bat MERSr-CoVs使用bat ACE2直向同源物进入细胞，并表现出多物种ACE2向性的不同模式。先前的研究表明，lineage 1 HKU5-CoV(此处称为HKU5-CoV-1)也使用仅来自少数物种的ACE2直向同源物，包括其宿主伏翼伏翼蝙蝠(P.abr)作为受体。然而，两项研究都没有报道这些HKU5-CoV-1可以有效地利用人类ACE2进入细胞。

机理模式图（图源自Cell）

在这项研究中，研究人员从伏翼属物种中鉴定了一种独特的 HKU5 冠状病毒，在此称为HKU5-CoV-2。研究人员证明了bat HKU5-CoV-2 (BtHKU5-CoV-2)有效地利用来自各种哺乳动物物种的人ACE2和ACE2直向同源物进行细胞进入。对BtHKU5-CoV-2 RBD和人ACE2之间的复合物的冷冻电子显微镜(cryo-EM)分析揭示了与其他已知的使用ACE2的CoV(例如，新型冠状病毒、NL63、NeoCoV和MOW15-22)不同的结合模式。直接参与BtHKU5-CoV-2 RBD和人ACE2相互作用的大多数残基上的单个突变对受体结合和病毒感染的影响有限。BtHKU5-CoV-2成功地从蝙蝠样品中分离出来，并证实了其感染人类ACE2表达细胞以及人类呼吸道和肠道类器官的能力。总的来说，这项研究揭示了蝙蝠中存在全新的HKU5 冠状病毒进化支系——HKU5-CoV-2，其独特的人类 ACE2 受体利用机制和跨物种感染能力凸显了重大的人畜共患病风险预警价值。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00144-8