CDD丨王兴武/尚敏/张云娇 发现蛋白激酶PKA调控铁死亡影响癌症生长

铁死亡是一种铁依赖性非凋亡性细胞死亡，由铁依赖性活性氧 （ROS） 产生的过度脂质过氧化驱动【1, 2】。谷胱甘肽过氧化物酶 4 （GPX4） 是铁死亡的中心抑制剂，最初被发现是因为它利用谷胱甘肽 （GSH） 将有毒脂质氢过氧化物 （L-OOH） 直接转化为无毒脂质醇 （L-OH）【3】。GPX4 是铁死亡的重要调节因子，因其在铁死亡中的作用而得到广泛认可 。越来越多的证据表明，靶向 GPX4 依赖性铁死亡已成为疾病治疗的一种治疗策略，尤其是在癌症治疗中。尽管 GPX4 的功能已被广泛研究，但仍需进一步研究以揭示其调节机制。

环腺苷酸 （cAMP） 依赖性蛋白激酶 A （PKA） 是第一个被发现且众所周知的激酶，在各种生物过程中起着重要作用。细胞中 PKA 活性不足会导致细胞增殖异常并改变细胞命运。然而，PKA 信号转导是否调控铁死亡及其调控机制并不清楚。

为了探究PKA对铁死亡的具体调控机制，近日，中山大学医学院王兴武课题组、浙江大学尚敏课题组以及华南理工大学张云娇课题组合作 （第一作者为中山大学附属第七医院助理研究员赵晓成博士和中山大学医学院已毕业硕士研究生孙彦熙） 在Cell Death & Differentiation杂志上发表了Protein kinase A regulates ferroptosis by controlling GPX4 m6A modification through phosphorylation of ALKBH5的文章。

文章证明 PRKACA (cAMP 依赖性蛋白激酶催化亚基α) 基因的缺失可以增加 GPX4 依赖性铁死亡细胞。有趣的是，GPX4 并不是 PKA 的直接磷酸化靶标。进一步的研究证实，PKA 缺失的细胞对 Erastin 和 RSL3 诱导的铁死亡敏感。PKA 可以通过大量磷酸化底物传递信号以影响下游细胞生物过程，此研究中明确了 ALKBH5作为PKA的关键效应磷酸化底物保护细胞免遭铁死亡，我们发现PKA能够通过直接磷酸化ALKBH5 Ser361 位点促进 ALKBH5 的降解。

同时，文章证实GPX4是 RNA 去甲基化酶 ALKBH5 的靶标。ALKBH5 缺失导致GPX4 mRNA的m6A 修饰增多，最终增加了GPX4蛋白的表达，保护细胞免受 Erastin 和 RSL3 诱导的铁死亡。进一步的实验表明，PKA的确是通过ALKBH5调控铁死亡，因为敲除ALKBH5挽救了PKA缺失造成的细胞活力、细胞死亡以及 Erastin 和 RSL3 诱导的脂质过氧化积累。

总之，PKA 作为研究最广泛和最知名的激酶之一，参与多种生物和生理细胞过程，包括血管生成、代谢、离子通道激活、细胞生长和分化、基因表达和细胞凋亡【4, 5】。然而，PKA在肿瘤进展中可能发挥的作用仍不完全清楚。这项研究提供了令人信服的数据，证实了PKA 在保护细胞免受铁死亡及影响肿瘤生长过程中的关键作用，进一步拓宽了PKA的功能研究。

https://www.nature.com/articles/s41418-025-01453-3

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制版人：十一

参考文献

[1] Stockwell B R.Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications[J].Cell,2022, 185 (14): 2401-2421.

[2] Dixon S J, Lemberg K M, Lamprecht M R, Skouta R, Zaitsev E M, Gleason C E, Patel D N, Bauer A J, Cantley A M, Yang W S, Morrison B, 3rd, Stockwell B R.Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell,2012, 149 (5): 1060-72.

[3] Yang W S, Sriramaratnam R, Welsch M E, Shimada K, Skouta R, Viswanathan V S, Cheah J H, Clemons P A, Shamji A F, Clish C B, Brown L M, Girotti A W, Cornish V W, Schreiber S L, Stockwell B R.Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4[J].Cell,2014, 156 (1-2): 317-331.

[4] Zhao X, Nedvetsky P, Stanchi F, Vion A C, Popp O, Zuhlke K, Dittmar G, Klussmann E, Gerhardt H.Endothelial PKA activity regulates angiogenesis by limiting autophagy through phosphorylation of ATG16L1[J].eLife,2019, 8.

[5] Taylor S S, Ilouz R, Zhang P, Kornev A P.Assembly of allosteric macromolecular switches: lessons from PKA[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2012, 13 (10): 646-58.

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