诺奖得主利用AI取得酶设计领域重大突破

·研究团队提出了他们未来研究的两个主要领域：一是开发能够降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治疗潜力。长期目标是能够通过构建合适的酶来降解人体内的任何蛋白质，这可能会催生新的、更精确的疗法，甚至能够应对目前无法触及的治疗目标。

近年来，人工智能（AI）在蛋白质设计上取得了显著进展，但是完全从无到有地设计蛋白质仍然面临很大挑战。日前，2024年诺贝尔化学奖获得者之一、美国华盛顿大学（University of Washington）David Baker团队在《科学》（Science）发表论文，他们通过两项AI模型的巧妙结合，得以从无到有设计能够催化多步骤化学反应的酶，研究团队认为，这是一种突破传统方法限制的从头设计酶的方法，这项研究不仅在酶设计领域取得了重大突破，而且为未来设计更多新型酶提供了新的思路和方法，将对生物催化、医药和工业应用产生深远影响。

酶是生命体中高效催化化学反应的“分子机器”，设计能够催化任意化学反应的酶具有广泛的应用前景，因此酶设计一直是计算蛋白质设计领域的一个长期目标。然而，多步骤催化反应的酶设计始终是一项巨大挑战。天然酶可以催化多个步骤的反应，但此前通过AI从头设计的酶，通常在反应的第一步之后就会停滞。

在最新的《科学》论文中，David Baker团队利用AI从头设计了具有复杂活性位点的丝氨酸水解酶。丝氨酸水解是一个四步化学反应，包括破坏分子之间的酯键，丝氨酸水解酶是催化丝氨酸水解反应的天然酶，其参与多种生物学过程，包括消化、脂肪代谢和血液凝固。这四个步骤都需要活性位点的精密排布和动态预组织，对人工设计提出了极高的要求。

在这项研究中，David Baker团队首先利用了2023年发表的重磅模型——RFdiffusion，它是一种基于深度学习的蛋白质设计方法，可以首先从一个完全随机的噪声状态开始，然后逐渐减少噪声，同时引导生成过程朝着目标蛋白质结构的方向发展。

RFdiffusion解决了活性位点的排布问题后，研究团队又用另一个深度学习模型——PLACER来解决这些位点的预组织问题。PLACER可以通过模拟蛋白质和小分子之间的相互作用，生成一个包含多种可能构象的集合。这些构象反映了蛋白质在反应过程中的动态变化，从而为评估设计的酶的催化效率提供更全面的信息。

通过这两种模型的结合，研究团队从头设计的酶完成了丝氨酸水解的所有4个步骤。相比此前的设计，这个新酶的催化效率提升了6万倍。不过研究也指出，论文中对丝氨酸水解酶的设计只是一项概念验证实验，和天然的丝氨酸水解酶相比，该产物的效率还有很大的不足。接下来，研究团队计划对酶的结构进行更多调整，进一步提高其催化效率，使其更加接近实际应用。

研究团队提出了他们未来研究的两个主要领域：一是开发能够降解塑料的酶，二是探索人工智能制造的其他功能酶的治疗潜力。实验室成员之一Sam Pellock说，在治疗领域，蛋白酶（即分解蛋白质或肽的酶）是一个值得关注的领域。他提到，长期目标是能够通过构建合适的酶来降解人体内的任何蛋白质，这可能会催生新的、更精确的疗法，甚至能够应对目前无法触及的治疗目标。