万字长文：美容针如何一步步“征服”偏头痛？

现代医学史上，很少有物质像肉毒杆菌A型毒素（BTX-A）这样充满戏剧性——这种由梭状芽胞杆菌产生的神经毒素，曾是中世纪欧洲香肠中毒事件的元凶，如今却成为医疗领域最受欢迎的治疗工具之一。

BTX-A通过阻断神经末梢乙酰胆碱的释放来发挥作用，这一特性不仅让它在美容领域声名鹊起，更在神经科疾病治疗中显示出独特价值。特别是在过去25年中，BTX-A在慢性偏头痛预防治疗领域的应用，直接或间接地改善了数以亿计偏头痛患者的生活质量。

而BTX-A从最初的经验性使用，到如今成为有充足循证医学支持的规范治疗手段，这段历程也是现代医学发展的一段缩影。

▷肉毒杆菌毒素的结构，图源：Wikipedia

追问快读：

1. 肉毒杆菌A型毒素（BTX-A）自获批以来，显著改善了全球慢性偏头痛患者的健康状况。

2. BTX-A相关研究确定“每月头痛天数”，为偏头痛的常规疗效评估标准。

3. BTX-A通过神经调节和抗炎机制，改善偏头痛的头痛症状及情绪症状。

4. 单侧疼痛和更短病程，是BTX-A治疗反应良好的临床预测因素。

5. 红核和导水管周围灰质脑区铁沉积，与BTX-A治疗反应较差有关。

偏头痛治疗初探

全球范围内，约有10亿人受偏头痛（migraine）影响，《柳叶刀》杂志发布的“2019年全球疾病负担研究”报告显示，偏头痛导致的残疾损失寿命年在人类全部疾病中排名第二。

而慢性偏头痛作为一种常见的致残性疾病，不仅严重影响患者的生活质量，也给社会带来沉重的经济负担。而在2010年之前，慢性偏头痛一直缺乏特异性治疗药物，直到BTX-A的获批改变了这一局面。

BTX-A并非一开始就用于治疗慢性偏头痛。早在1989年，它就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗斜视、眼睑痉挛和面肌痉挛，并于2000年适应症扩展至颈椎肌张力障碍的治疗。BTX-A还于1994年获得欧盟批准用于神经肌肉疾病的肌肉注射治疗。

BTX-A治疗偏头痛源于临床上的一个偶然发现：医生观察到接受面部皱纹治疗的患者的头痛症状意外得到改善。这一发现随即引发了一系列研究：起初是小规模的图表回顾研究，确定了BTX-A与偏头痛改善之间的关联；后来的纳入106名头痛患者的开放标签研究，也让BTX-A预防偏头痛这一结果更加明确。

在临床试验与适应症申报过程中，虽然早期进行的一些II期和III期试验经历了些许波折，但PREEMPT（偏头痛预防治疗评估试验）III期取得的成功，让BTX-A预防性治疗慢性偏头痛，最终得到了FDA等全球药评机构的认可。

而在另一类偏头痛——发作性偏头痛的治疗效果方面，BTX-A治疗低频发作性偏头痛的临床试验均为阴性结果，针对高频发作性偏头痛的试验还在进行中。

随着BTX-A在临床实践中的广泛应用，大量实践数据的积累不仅深化了人们对其作用机制和最佳使用方案的认识，更为偏头痛发病机制的研究开辟了新的思路。

临床洞察

BTX-A预防慢性偏头痛适应症的获批，主要是基于PREEMPT-1和PREEMPT-2试验的关键结果。在其上市后开展的一系列研究，进一步验证了BTX-A的有效性和安全性，并从明确目标人群、识别治疗反应预测因素、优化治疗时机和疗程以及评估对患者生活质量的影响等维度，加深了人们对BTX-A治疗方案的理解。这些真实世界证据虽存在一定局限性，但为临床实践提供了重要参考依据，并为偏头痛领域的基础和药物研究指明了方向。

临床试验结果

1. 头痛天数变化，成为最佳结局指标

在最初的PREEMPT-1中，主要终点被设定为头痛发作频率的平均变化，但并未观察到显著差异；在之后进行的PREEMPT-2中，主要终点被调整为每28天头痛天数的平均变化。汇总分析表明，BTX-A治疗显著减少了头痛天数和头痛发作的平均频率，并改善了其他多个疗效变量，包括偏头痛发作、偏头痛天数、中重度头痛天数、头痛天数的累积头痛时间以及严重失能患者的比例。

在临床开发过程中，实现统计学意义是一个挑战，因为试验最初的重点是测量发作之间的差异，而不是偏头痛/头痛天数。然而，回顾2000年代初进行的多项试验数据后发现，BTX-A治疗的最大影响是改善了头痛和偏头痛天数，而不是发作次数。此后各项临床试验设计，都纳入这一评估指标，甚至将其作为主要终点事件，即偏头痛治疗的主要结局指标，从发作次数转变为每月头痛或偏头痛天数。这一变化有助于捕捉偏头痛发作的持续时间和严重程度的变化，并有助于其他偏头痛治疗方法的开发和批准。

2. 治疗改善了以患者为中心的结局

PREEMPT试验表明，除头痛天数之外，多项以患者为中心的结局指标均有所改善，这代表了患者功能和生活质量的整体改善。

以疼痛强度为例，事后分析表明，即使在那些根据头痛天数衡量对BTX-A治疗无反应的人群中，与安慰剂相比，BTX-A治疗也减少了严重头痛天数并伴随着头痛影响评分的降低。

与健康相关的生活质量终点指标方面，在双盲期和开放标签期，接受BTX-A治疗的患者的头痛影响测试（HIT-6）和偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）的评分均有所降低。

3. BTX-A治疗具有累积效益

为了了解治疗效果的一致性以及累积效应，PREEMPT试验进行了事后分析。结果进一步发现，在第56周，在双盲阶段和开放标签阶段持续接受BTX-A治疗的患者组群，其头痛天数的减少幅度显著大于那些在双盲阶段接受安慰剂治疗的患者；次要结局，如HIT-6和MSQ评分以及累积头痛时间，也观察到了类似的效果。此外，全程接受BTX-A治疗的患者的疗效，也优于最初接受安慰剂治疗的患者。这一分析结果表明，早期开始并持续接受BTX-A治疗能够带来更大的治疗效益。

4. 预防性治疗可减少急性治疗药物的使用

对基线时患有慢性偏头痛合并急性头痛药物过度使用的人群进行的亚组分析表明，BTX-A有效减少了曲普坦类药物*的摄入，并提高了曲普坦类药物的药物效率，使之能更快、更持续地阻止头痛发作。BTX-A治疗不仅可以减少急性药物的使用，还间接改善了急性治疗的疗效。

* 曲普坦类药物是目前治疗中重度偏头痛最有效的特异性急性期治疗药物，被认为是偏头痛急性发作期治疗的“金标准”，但每月使用不应超过10天，否则可能导致药物过度使用性头痛。

5. 治疗可快速起效，也可能延迟起效

对于部分慢性偏头痛患者，BTX-A的治疗反应可能会延后，这意味着患者可能需要治疗多个周期才能感受到明显的头痛缓解。

PREEMPT试验事后分析显示，49.3%的患者在首个治疗周期即可显著改善（头痛天数减少≥50%），另有11.3%和10.3%的患者在第2、3个周期时首次出现反应。

基于此，欧洲头痛联盟建议，在完成2~3个周期的BTX-A治疗后再评估疗效。

真实世界研究

1. 长期治疗被证明是有益的

持续安全性和有效性是预防性偏头痛治疗的支柱，而一般的双盲安慰剂对照试验无法提供足够的长期信息。为此，PREEMPT试验的观察期是1年，其间未发现安全问题。更多的长期治疗的证据，来自于上市后的IV期临床试验和真实世界证据。

多项收集了超过1年的BTX-A治疗数据的真实世界研究证实，BTX-A预防性偏头痛治疗能够带来持续的获益，包括患者每月头痛平均天数持续减少、头痛严重程度降低、急性药物消耗减少；且这些效果不限于治疗最初2年，也包括超过3年的治疗期间。

鉴于偏头痛的频率本身存在自然波动，通常建议以“1年中超过3/4时间内的改善”作为长期治疗益处的衡量标准。

2. 对高频发作性偏头痛的潜在益处

在大型队列研究中，发作性偏头痛与慢性偏头痛，被定义为不同的研究实体；但在现实中，它们常连续存在。而尽管BTX-A主要用于预防慢性偏头痛，但真实世界数据也发现，高频发作性偏头痛（每月头痛8~14天）患者也能从中获益。

▪ 一项患者研究显示，BTX-A对慢性偏头痛和高频发作性偏头痛患者均有显著效果。12个月随访时，两组头痛频率的平均降幅相近，疼痛强度、止痛药使用和偏头痛失能评分（MIDAS）的改善程度也相当。

▪ 另一项针对高频发作性偏头痛患者的研究进一步证实了这一发现：BTX-A治疗使每月偏头痛天数减少33.1%，头痛天数减少33.9%，急性用药减少22.9%，同时MIDAS和MSQ评分分别改善41.7%和31.7%。

目前评估BTX-A治疗发作性偏头痛的相关临床试验正在进行。

3. 基于临床特征预测治疗反应

现实中，大约有20%至30%的慢性偏头痛患者对BTX-A无反应或反应有限。为此，多项研究试图识别可预测BTX-A治疗反应的临床特征。

▪ 一项慢性偏头痛多中心研究发现，与BTX-A治疗良好结果相关的临床因素包括：单侧疼痛、较少的每月功能障碍天数和较轻的基线头痛。特别是，病程在12个月以内的患者治疗反应更好，这反映了早期干预的重要性。

▪ 另一项研究关注了BTX-A的“超级反应者”（每月偏头痛天数减少≥75%）。研究发现，基线期每日头痛频率高、有药物过度使用史和每月偏头痛天数较多的患者更可能出现“超级反应”；其他独立临床预测因素，还包括偏头痛病史少于30年、焦虑和先兆发作*等。研究同时指出，合并其他疾病的患者可能需要更长的治疗周期。这表明，患者对BTX-A治疗的反应特征，可能是决定其所需最短治疗时间与起效时间的关键。

*先兆发作，指头痛发作前出现的可逆性神经系统症状，最常见为视觉先兆（如闪光、暗点、视物模糊），通常持续5-60分钟，随后出现头痛。

4. 治疗能够改善生活质量

BTX-A治疗在改善慢性偏头痛患者生活质量方面的效果，不仅在PREEMPT临床项目中得到了证实，也在多项真实世界研究中得到了确认。

▪ 患者对BTX-A治疗的满意度较高。在一项相关调研中，74.4%的患者表示满意或极其满意。同时，BTX-A治疗也存在“消退效应”，大约25%的人在第10周或第11周开始出现消退。因此建议，每个BTX-A治疗周期不应长于12周，以维持患者满意度。

▪ BTX-A治疗可以减少口服预防药物的使用需求。例如，一项在口服预防药物患者中进行的研究显示，50%的患者至少停用了一种药物，超过40%的患者停用了所有口服预防药物。在BTX-A治疗5个周期后，停止口服预防药物的倾向最高。

▪ BTX-A治疗与整体医疗资源使用的减少相关。一项研究显示，在接受BTX-A预防性治疗后，因头痛导致的急诊就诊和住院次数有所减少；这一结果，与使用口服预防性偏头痛药物后观察到的医疗资源使用增加，形成了鲜明对比。这种效应不仅对偏头痛患者有益，而且降低了偏头痛患者护理的成本。

▪ 预防性偏头痛治疗也会改善共病症状，继而改善生活质量。慢性偏头痛的BTX-A延长疗效开放标签（COMPEL）研究表明，BTX-A治疗还与焦虑、抑郁、睡眠质量和疲劳症状的改善相关。其他研究表明，BTX-A治疗可以缓解抑郁，归因于头痛严重程度的改善。

5. 尚不明确BTX-A对合并急性药物过度使用患者的益处

真实世界研究表明，BTX-A可能是合并药物过度使用的慢性偏头痛的有效治疗手段。较高剂量的BTX-A（195U vs 155U）,对合并药物过度使用的慢性偏头痛可能更有效。BTX-A有助于57.6%的合并药物过度使用的慢性偏头痛患者停止药物过度使用。但在一项单中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，BTX-A治疗作为急性戒断的附加疗法，治疗12周时未见对急性戒断的显著获益（此前PREEMPT试验中观察到显著起效时间其实是在第24周）。

目前，BTX-A是否对合并药物过度使用的慢性偏头痛有益尚不清楚。回答这一问题，需要后续的研究和临床试验。

6. BTX-A可作为抗CGRP治疗的补充

近来，CGRP（降钙素基因相关肽）靶向治疗，包括CGRP抗体和吉泮类药物，已成为预防偏头痛和慢性偏头痛的主要治疗方案。多项研究比较了BTX-A与这些新型治疗方案的效果。

一项系统评价认为，CGRP抗体治疗更具有成本效益，然而其治疗费用超过了许多医疗保健系统设定的阈值。就真实世界中的治疗效果而言，BTX-A治疗的12个月的持续效果略优于CGRP抗体；而BTX-A和CGRP抗体在6个月和12个月时的持续效果则差异很小、安全性相当，CGRP抗体似乎在改善幅度上略占优势；较为明确的是，对BTX-A没有反应的患者，可能会对抗CGRP治疗产生反应。

这一结果仍需要进行随机临床试验，以比较这些治疗的疗效并测试联合治疗的效果。

7. 真实世界验证BTX-A的安全性检验

总的来说，BTX-A具有良好的安全性和耐受性。真实世界中个体治疗相关不良事件的发生率，与已知的药理学实验以及头颈部肌肉注射的安全性表现一致。

一项涵盖2436名患者的多中心安全性分析显示，BTX-A具有良好的耐受性。不良事件主要表现为颈部疼痛(12.6%)、肌肉无力(8.0%)、肌肉骨骼僵硬(6.1%)和眼睑下垂(4.6%)，仅3.4%的患者因不良反应停药。严重不良事件发生率在BTX-A组为5.4%，略高于安慰剂组的3.0%。

在慢性偏头痛治疗领域，托吡酯是BTX-A之前唯一经随机对照试验证实有效的药物。一项上市后开放标签前瞻性研究对比显示，BTX-A较托吡酯具有明显优势：不良事件发生率（4% vs 51%）和停药率（5% vs 19%）均显著降低。分析表明，BTX-A的较高临床效用主要得益于其优异的耐受性。

此外，大型的真实世界系列研究表明，超过65岁的人群使用BTX-A也是安全的，且未观察到性别在不良反应上的差异。在怀孕期间使用BTX-A的安全性，也是一个重要考虑因素，研究结果表明使用BTX-A并未增加孕妇胎儿重大缺陷的风险。但是，关于妊娠中晚期暴露的数据目前非常有限，仍需谨慎评估。

机制启发

偏头痛与其他疼痛的神经基础存在显著差异：

▪ 某些特异性药物（如曲坦类药物和CGRP抑制剂）可以缓解偏头痛，却对其他急性躯体或内脏疼痛无效；

▪ 偏头痛具有自限性，自行发生又能自发终止；

▪ 偏头痛存在中枢敏化效应，发作后进展迅速；

▪ 此外，头痛并不像其他组织疼痛一样，常预警着某些潜在有害刺激。

因此，偏头痛的治疗药物的作用机制，往往不同于一般镇痛药物或其他神经病理性、炎症性疼痛用药。对BTX-A在偏头痛治疗中的应用研究，包括动物模型的临床前研究及人体转化医学研究，既有利于阐明BTX-A的作用机制，也能为偏头痛基础生物学机制提供新的启发。

临床前实验

BTX-A阻断神经信号传导的分子机制早已被探明：一方面，BTX-A能够损伤神经末梢，阻断神经递质释放；另一方面，BTX-A可以作用于突触膜上，影响新受体通道的正常插入——而这两点也是疼痛信号传递中必不可少的过程。

▷BTX-A 通过破坏突触囊泡与神经元膜对接、启动和融合的必需物质——SNARE（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感的融合附着蛋白受体）复合物的形成，从而阻止神经递质的释放。

这种分子机制如何发挥治疗偏头痛的治疗作用目前仍不明确，这也让BTX-A最初获批用于慢性偏头痛的预防性治疗时饱受争议，人们推测可能是BTX-A对肌肉的作用效果有关，即通过阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放来抑制肌肉收缩。然而，这种解释并不足以说明其对感觉神经性偏头痛的治疗效果。

1. 颅内外神经交互的新视角

关于BTX-A在偏头痛预防中的作用机制，最令人困惑的问题之一是如果偏头痛源于大脑内部，那么作用于外周组织的BTX-A如何影响位于颅内的疼痛信号激活？

为了解释这一现象，研究人员提出“偏头痛的三叉神经-血管途径”，即偏头痛源于颅内脑膜和颅外骨膜和肌肉的复杂神经支配。传统观念中，这一通路被认为是伤害特异性的，即来自脑膜和血管的感觉信号，被传递到三叉神经脊束核，并从那里传递到丘脑和皮层。近来一些新的发现和假说，逐渐取代了这种简单“三叉神经-血管途径”认识。

▷枕大神经的C2背根神经节的部分轴突，会穿过颈部和颅外的数层肌肉，通过五个不同的途径进入枕骨，融入覆盖小脑和视觉皮质的颅内枕硬膜中。

最为重要的两项发现是，位于硬脑膜的痛觉感受器以及轴突贯穿颅内外的枕大神经C2背根神经节。这些解剖学证据提示，颅外的病理刺激可激活颅内的硬脑膜痛觉感受器；同样，颅内病理情况也会致使颅外骨膜和肌肉伤害感受器的激活。

后续功能性实验也证明了，头皮组织注射BTX-A可双向阻断该通路：不仅支配颅骨膜、颅周肌肉及颈部肌肉的颅外伤害感受器受到阻滞，支配硬脑膜乃至软脑膜的颅内伤害感受器的突触传递也受到阻滞。这一发现为外周给药治疗中枢性疼痛提供了理论支点。

2. 治疗机制的系统性突破

在痛觉传导中，BTX-A展现了多维度干预能力：BTX-A通过优先抑制CGRP阳性的C纤维（而非Aδ纤维），降低中枢敏化；预防性阻遏与炎症相关的机械性超敏反应发展，防止外周敏化；特异性调控TRPA1等机械敏感离子通道表达，改变颅内机械性疼痛处理过程且不会对触觉感觉造成影响。

研究还发现，BTX-A可以加速皮质扩散抑制（CSD）后的神经元恢复，但并不改变CSD的强度或传播速度。这一结果首次证明了BTX-A可以影响大脑皮层的功能，揭示了BTX-A对脑皮层功能的潜在系统性调节机制，通过降低CSD对伤害感受器的整体激活水平。

转化研究

神经生理学、结构神经影像学和分子层面的BTX-A转化研究，为偏头痛的病理生理学和机制研究提供了新的视角。这些转化研究手段主要聚焦于BTX-A治疗效果个体间差异的原因。

1. BTX-A治疗能够改变神经生理学变现

从发作性偏头痛到慢性偏头痛的转化过程的基础机制，目前尚未完全明确，BTX-A主要干预其中的三个关键病理进程：（1）抑制中枢敏化状态；（2）恢复下行疼痛抑制功能；（3）调节皮质过度兴奋。

皮肤异常性疼痛，是偏头痛慢性化的重要预测因子之一。现有证据显示，BTX-A能够预防中枢敏化，减少皮肤异常性疼痛。这种效果可能是由于BTX-A减少了从脑膜痛觉感受器传入中枢三叉神经血管系统神经元的整体伤害性信号，这一假设仍需要更多的研究来验证。聚焦BTX-A治疗如何预防或部分逆转中枢敏化，目前已有多个临床研究正在进行，有研究显示BTX-A治疗一年后患者的皮肤异常性疼痛有所减少。

多种神经生理学方法可用于评估偏头痛中重要的伤害性疼痛通路，例如，激光诱发电位（LEP）和经颅磁刺激（TMS）等；声音诱发的闪光错觉TMS、单脉冲TMS(spTMS）、配对脉冲（pp-TMS）和重复TMS也被用于测量皮层可塑性。

借助LEP技术，能够捕捉到慢性偏头痛患者因抑制减弱而出现的疼痛刺激异常放大。一项研究中使用LEP用于测量慢性偏头痛患者单次给予BTX-A后颅周围肌肉中疼痛处理的变化，结果发现，患者的三叉神经抑制性指数在注射7天后恢复正常，且这一参数与治疗1年后更好的临床结果相关；研究还发现，基线期三叉神经LEP增强的人有更好的结果，表明BTX-A可以通过恢复中枢神经传递来调节三叉神经伤害感受。

偏头痛研究中，TMS常被用于皮质兴奋性与可塑性研究。在一项发作性偏头痛和慢性偏头痛患者中进行的研究中，每12周进行一次BTX-A注射后皮质兴奋性测量，持续1年。研究发现，基线期慢性偏头痛患者的皮质兴奋性高于发作性偏头痛患者，且慢性偏头痛患者缺乏皮质内抑制，提示三叉血管系统存在敏化现象；而经过BTX-A治疗后，慢性偏头痛患者的皮质兴奋性部分降低，皮质内抑制得到改善。这些发现表明，皮层可塑性的长期改变发生在慢性偏头痛中，可能是慢性疼痛的结果。

总体而言，尽管关于BTX-A对皮层兴奋性影响的研究较少且不完整，但也提供了治疗恢复中枢神经传递的相关启示。

2. 神经影像结果预测治疗反应

借助表面脑形态学和静息态功能连接等技术，神经影像学研究通过分析BTX-A治疗前后的结构变化和功能变化，揭示皮质厚度和功能连接模式与治疗反应之间的关联，由此发现了预测治疗效果的潜在生物标志物。

研究显示，对BTX-A治疗有反应的患者（每月偏头痛天数减少≥50%）具有特殊的脑区结构。这些患者在治疗前的躯体感觉皮质、前岛叶、左上颞回和缘上回的皮质厚度，与疾病持续时间相关。皮质厚度不仅可以反映疾病状态，还与治疗反应密切相关。功能分析发现，这些患者初级躯体感觉皮层与枕叶外侧和背内侧前额叶皮质之间的活动呈负相关。而对治疗无反应的患者岛盖部（pars opercularis）与外侧枕叶皮质之间的连接增加。这种差异可能表明，对BTX-A治疗有反应的患者，疼痛信号传输的感觉运动网络，可能与疼痛的感觉辨别以及高级视觉空间和自我参照认知的控制过程脱钩。

另一项研究使用T2加权磁共振成像发现，对BTX-A治疗反应不佳（偏头痛天数减少<50%）的慢性偏头痛患者，其红核和中脑导水管灰质（PAG）中的铁含量增加，表现为更大的低信号体素。这种铁沉积的差异在调整临床变量后仍具统计学意义。假定铁沉积表明神经元死亡，这将有两种解释：若神经元死亡是疾病进展的结果，早期干预可能预防或减轻脑损伤；若神经元死亡是疾病的原因，则早期干预的效果可能有限。这一问题的明确仍需要进一步研究。

神经影像学还被用来研究偏头痛患者的白质病变（WMLs）。虽然偏头痛患者存在较高的WMLs风险，但研究未能证实WMLs可作为BTX-A治疗效果的预测指标。

所有这些神经影像学发现，是偏头痛的原因还是后果，还需要进一步的工作来确定。但较为明确的是，慢性偏头痛患者脑中的这些变化，BTX-A治疗无法逆转，并且治疗反应较差。

3. BTX-A治疗影响基因表达

2022年一项研究发现，BTX-A能够改变感觉神经元中的基因表达，尤其是在注射入颅骨骨膜时，能够显著降低炎症相关基因的表达，并减少12种免疫细胞的丰度。相比之下，这种效应在肌肉中较弱，而在筋膜中则未观察到。这一发现提示，BTX-A可能通过与骨膜中的免疫细胞相互作用来减轻炎症，且骨膜在偏头痛的颅外病理生理学中可能比颅周肌肉更为关键；BTX-A的作用机制可能涉及减少神经元放电和降低炎症的双重效应。这种机制的发现为BTX-A在慢性偏头痛治疗中的应用提供了新的见解。

4. 分子标记物指示治疗反应

近年来，研究者们致力于分析偏头痛患者血清和唾液中的神经肽，以作为病理和治疗反应的生物标志物。

2014年首次测试了CGRP水平作为预测对BTX-A治疗反应的生物标志物的可能性。后续的数项研究也进一步证实，较高的CGRP水平结合其他标志物如穿透素相关蛋白（PTX3，一种内皮功能障碍的标记物）的分子标志物组合，与对BTX-A治疗的反应性相关。

另一方面，BTX-A治疗前后的CGRP水平监测显示，治疗反应者在治疗前CGRP水平更高，但在治疗后1个月明显下降；而非反应者的CGRP水平则保持相对稳定。另一项研究中，慢性偏头痛患者在BTX-A治疗2-3个月后，出现唾液CGRP水平下降，而对照组未见此变化；但由于样本量限制，这一下降趋势尚未达到统计学显著性。

总体而言，关于分子生物标志物如何随BTX-A治疗而变化的研究结果尚未定论，仍需要更大规模的研究来证实这些发现。然而，现有证据表明，当BTX-A治疗有效时，CGRP水平会下降，且基线期CGRP水平较高与对BTX-A的良好反应相关。这些观察结果表明，BTX-A的调节作用可能影响偏头痛中的神经炎症途径，并有助于其治疗效果。

BTX-A治疗前景

未来的BTX-A研究方向，应聚焦于以下几个关键领域。

首先，我们需要积累更充分的有效效和安全性证据。这不仅能够增强临床医生对BTX-A治疗的信心，还能显著改善患者的处境。通过大规模、多中心的临床研究，我们可以更全面地评估BTX-A的长期效果和潜在风险，从而为临床实践提供更可靠的依据。

其次，未来的研究应探索BTX-A在联合治疗中的应用价值。例如，研究其与抗CGRP药物的协同作用，可能会进一步提升治疗效果。这种联合治疗策略有望为那些对单一疗法反应不佳的患者提供更有效的解决方案，同时也有助于优化整体治疗方案。

此外，随着对BTX-A作用机制研究的不断深入，现有的PREEMPT治疗模式所规定的注射部位可能并非最佳选择。因此，有必要重新评估并确定更精准的注射部位，以进一步提升治疗效果。通过精细化的注射方案，我们可以更好地靶向偏头痛的关键病理生理机制，从而提高治疗的针对性和有效性。

同时，未来还应继续对新型肉毒杆菌毒素的疗效进行评估，如abobotulinumtoxinA（商用名Dysport）和prabotulinumtoxinA（商用名Jeuveau）。这些研究将有助于优化药物选择，为临床医生提供更多治疗选择，以满足不同患者的需求。

最后，炎症和免疫细胞在BTX-A治疗过程中的作用机制仍需进一步研究。通过深入探索这些机制，我们或许能够发现新的治疗靶点，为偏头痛的治疗提供更广阔的思路和方法。

总结

临床开发、实践经验以及对BTX-A及其作用机制的联合研究，极大地深化了我们对偏头痛及其临床管理的理解。随着BTX-A治疗慢性偏头痛的不断推进，预防性治疗的疗效评估指标也已从偏头痛发作次数转向偏头痛或头痛天数，这一转变已被国际头痛学会纳入其临床试验指南。此外，BTX-A不仅能有效改善头痛频率和急性药物使用等定量指标，还对患者的生活质量和共病症状产生了积极影响。

尽管如此，我们已经认识到BTX-A的疗效存在个体差异。病程较短且具有典型偏头痛临床特征的患者，或许能获得更好的治疗效果。但确定疗效的临床预测因素，仍充满挑战性。当然，有效的偏头痛治疗不仅需要合适的药物，还需要患者的坚持和对治疗方案的严格遵循。

BTX-A的作用机制研究发现，偏头痛的发病机制涉及神经感觉通路的激活，而通过外周干预可以在一定程度上控制这些通路的异常活动，从而降低中枢不良反应的潜在风险。这些发现，不仅为后续BTX-A研究奠定了坚实基础，还推动了偏头痛诊疗领域的发展，让更多的偏头痛患者有希望拜托痛苦。

未来，还需要继续致力于优化治疗方案，探索更有效的预测指标，并进一步揭示BTX-A的作用机制，以期为偏头痛患者提供更精准、更个性化的治疗选择。

原文链接：
Pozo-Rosich, P., Alpuente, A., Silberstein, S.D. et al. Insights from 25 years of onabotulinumtoxinA in migraine — mechanisms and management. Nat Rev Neurol 20, 555–568 (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01002-5

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