让药物直通大脑！颠覆性给药方式登《细胞》

▎药明康德内容团队编辑

血脑屏障作为大脑的“门卫”，保护了大脑免受病原体等有害物质的侵害，但与此同时也阻碍了大多数药物的进入。传统的口服或注射给药方式往往难以抵达大脑，导致很多神经系统疾病和代谢疾病的治疗效果不佳。

近年来，科学家们开始探索一种全新的递送方式——通过鼻腔直接将药物送入大脑。在一项近期发表于《细胞》（Cell）杂志的研究中，由新加坡国立大学Matthew Chang教授领导的团队提出了一种全新的解决方案：利用工程化的共生菌将药物精准递送到大脑，为治疗肥胖等疾病开辟了新途径。

鼻腔递送：潜力与挑战

作为大脑的正面防线，血脑屏障通常难以逾越，而鼻腔给药则是为药物找到了一条攻城小道。

Matthew Chang教授表示：“鼻腔通过嗅觉通路与中枢神经系统有着直接的解剖学联系，使其成为向大脑递送药物的有效途径。通过鼻腔内给药，药物分子可以进入嗅觉黏膜，并通过该通路直抵大脑，绕过原本的血脑屏障。”

不过，这种给药方式也面临着诸多挑战：嗅觉黏膜的表面积有限，限制了给药剂量；药物容易被呼吸上皮吸收或通过黏液纤毛清除系统排出，导致递送效率低下。 为了解决这些挑战，研究团队将目光投向了我们鼻腔中的共生菌。

Matthew Chang教授表示， 鼻腔拥有多样化的微生物群，与鼻黏膜和免疫系统密切相互作用，从而维持着鼻腔健康和生态平衡。 按照研究团队的设想，共生菌与嗅觉黏膜相互作用后，这些细菌本身无法进入大脑，但是它们或许能通过代谢物的分泌实现药物递送，影响宿主大脑功能 。为了验证这一点，研究团队的首要目标是找到一种与嗅觉黏膜特异性结合的共生微生物。

寻找共生菌递送载体

研究团队对8种益生菌菌株进行了分析，以检验这些细菌与仅存在于嗅觉黏膜中的硫酸乙酰肝素分子结合的能力，其中包括5种乳杆菌。Matthew Wook Chang教授指出，乳杆菌属天然存在于鼻腔微生物群中，因此非常适合在鼻腔内应用。

经过体外筛选，植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）从8个候选者中脱颖而出。这种细菌能通过其表面的寡肽底物结合（OppAs）蛋白，与嗅觉黏膜上独特的表面标记——N-乙酰硫酸肝素（N-acetyl heparan sulfate）分子高度结合。 随后的体内实验也 证实 ， 其能够特异性靶向并定位在嗅觉粘膜内。 这些发现表明，植物乳杆菌一种有潜力的鼻腔内靶向给药载体，为脑部疾病的治疗提供了潜在途径。

▲经 过工程化植物乳杆菌递送的将荧光染料能从嗅觉黏膜转移至嗅球（图片来源：参考资料[1]）

找到用作载体的共生菌只是第一步。在验证了植物乳杆菌能通过嗅觉神经通路进入大脑的嗅球区域后，接下来研究团队对植物乳杆菌进行了基因工程改造，使其能够分泌特定的治疗分子。

Matthew Chang教授表示，为了应对遗传操作的挑战性，“我们开发了一套综合性遗传工具，包括各种穿梭质粒、小启动子库、分泌信号肽和表面展示信号。这些资源使我们能够系统地设计植物乳杆菌，并且优化治疗货物的表达。”

工程菌治疗肥胖小鼠

在这项研究中，为了给高脂饮食诱导的肥胖小鼠提供治疗，研究团队的基因改造方案是让植物乳杆菌分泌3种与食欲调节相关的激素：瘦素、α-黑素细胞刺激素（α-MSH）和脑源性神经营养因子（BDNF）。这些激素在调节食欲、能量代谢和脂肪沉积中起关键作用。

▲ 通过工程化共生菌，鼻腔内递送重组食欲调节激素机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究团队将这些工程菌通过鼻腔给药的方式应用于肥胖小鼠。经过持续8周的治疗，接受工程菌治疗的小鼠体重增长显著减缓、食欲下降、脂肪沉积减少、血糖代谢也得到改善。

与传统的重组瘦素注射相比，在低频给药方案下，通过工程菌鼻腔给药显示出更好的食欲抑制、体重维持和血糖代谢改善，激素分子的存在时间也更久。研究团队还发现，工程菌递送的激素能够通过嗅觉神经通路扩散至大脑的多个区域，从而更广泛地调节食欲和代谢。

“我们的研究结果表明，无论是由细菌产生的还是外部加载到细菌上的小分子代谢物，通常都可以有效递送。”Matthew Wook Chang教授介绍道。

▲ 研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

由此，这项研究为鼻腔-脑部药物递送提供了一种全新的改造方案，展示了工程化共生菌在精准医疗中的巨大潜力。 对于这项技术的未来应用，Matthew Chang教授也给出了他的展望： “在此基础上，我们希望我们的方法将为神经退行性疾病、精神疾病和代谢紊乱等一系列脑部疾病的治疗开辟新的可能性。展望未来，我们的目标是进一步优化植物乳杆菌，降低其免疫原性，延长其在鼻腔和嗅觉粘膜上的停留时间，并增强其治疗化合物的分泌，最终将其开发成鼻腔至脑部的药物递送载体。”

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Haosheng Shen et al., Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.017

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