CDD丨熊波团队揭示铁死亡在驱动母体高龄引发的卵母细胞质量下降中的重要作用

铁作为哺乳动物机体中必不可少的微量元素和辅因子，广泛参与氧气运输、DNA合成、能量代谢、免疫功能、神经递质合成等生理过程，尤其还在发情周期调节、卵巢类固醇合成、卵泡发育、排卵、妊娠等各种生殖事件中发挥重要作用。然而，在细胞内过量积累的铁会导致脂质过氧化物升高、谷胱甘肽过氧化物酶4活性降低，诱发一种新的细胞死亡形式-铁死亡，已被报道与多种生殖疾病的发生发展密切相关，如先兆子痫、自发性早产、子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征等。但铁死亡对老龄动物卵母细胞质量的影响及机制仍不明确。

近日，浙江大学/南京农业大学熊波教授团队在Cell Death and Differentiation上发表了题为Inhibition of ferroptosis counteracts the advanced maternal age-induced oocyte deterioration的研究论文，揭示了铁死亡在驱动母体高龄引发的卵母细胞质量下降中的重要作用，并发现铁重链蛋白（Fth1）水平的降低是导致老化卵母细胞发生铁死亡的关键因素，而在卵母细胞中补充Fth1或使用铁死亡抑制剂处理可显著提升老化卵母细胞质量，为延缓人类生殖衰老、延长母畜使用年限、提高老龄动物繁殖性能提供了新思路和新靶点。

研究人员通过微量蛋白质组技术发现Fth1水平在老龄小鼠卵母细胞中显著降低，是导致老化卵母细胞中铁死亡发生的主要原因。利用铁死亡激活剂RSL3和FAC处理，或敲低Fth1均可诱导年轻卵母细胞发生铁死亡，并产生与老化卵母细胞相似的减数分裂失败现象，包括卵母细胞成熟阻滞、细胞骨架组装异常、以及线粒体功能受损等。此外，转录组分析显示敲低Fth1影响了卵母细胞中与减数分裂和衰老相关的多条通路，明确了Fth1在保证卵母细胞质量中的关键作用。反之，在体内外使用铁死亡抑制剂处理或卵母细胞中表达Fth1均可提高老化卵母质量。

另外，研究人员还利用猪卵母细胞证实了铁死亡在不同物种卵母细胞中作用的保守性。诱导铁死亡不仅使猪卵母细胞死亡率大幅增加，也会引起卵母细胞成熟率下降、细胞骨架组装受损，而使用铁死亡抑制剂处理可明显改善这些缺陷。

综上所述，研究人员通过体内外实验明确了铁死亡在母体高龄影响卵母细胞质量中的重要作用，并提供证据表明抑制铁死亡可能是提升老龄雌性动物生育力的一种可行策略。

南京农业大学2022级博士生曾文珺、王飞雪为该论文的共同第一作者，浙江大学熊波教授为论文的通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01456-0

制版人：十一

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