APSB-if14+: 浙大团队揭示柴胡皂苷D靶向抑制DC细胞迁移改善类风湿性关节炎

树突状细胞（DC）是类风湿性关节炎（RA）等自身免疫性疾病中的主要抗原呈递细胞，干扰DC迁移的策略代表了治疗自身免疫性疾病的一种有前途且有价值的方法。II型胶原蛋白（CII）已被公认为RA特异性自身抗原，然而对CII刺激后DC信号传导或功能的综合变化的理解仍然有限，这限制了疾病特异性药物靶点的识别和有效治疗剂的开发。

2025年2月11日，浙江大学医学院翁勤洁/王佳佳团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.8）发表了题为“Optineurin restrains CCR7 degradation to guide type II collagen-stimulated dendritic cell migration in rheumatoid arthritis”的文章，发现柴胡皂苷D（saikosaponin D，SSD）可阻断OPTN，抑制自噬和促进CCR7的泛素-蛋白酶体降解来抑制CII诱导的DC细胞迁移，从而缓解炎症并减轻类风湿性关节炎的进展。

主要内容：

1）作者首先通过对RA特异性抗原CII刺激的DC细胞进行转录组测序，发现CII在DC中诱导独特的基因谱，更倾向于激活DC迁移信号转导，表明靶向DC迁移或可治疗RA。

2）天然化合物具有广泛的生物活性和良好的安全性，柴胡皂苷D（SSD）是一种源自柴胡的三萜皂苷，具有多种药用特性，包括抗纤维化、抗炎、免疫调节、抗抑郁和抗肿瘤作用。作者通过天然化合物数据库筛选将SSD鉴定为一种能够阻断CII诱导的DC迁移并有效改善关节炎的化合物。

3）SSD预处理显著抑制了CII诱导的BMDC的体外的迁移，阻碍了荧光标记的BMDC在体内的迁移，并胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中关节炎的发展。

4）进一步研究将Optineurin（OPTN，一个多功能的细胞自噬受体蛋白，在多种选择性的细胞自噬过程中发挥着重要的作用）揭示为潜在的SSD靶标。Optn缺失会损害CII诱导的DC迁移而不影响成熟，且Optn缺失阻碍了CIA的进展。

5）功能分析发现，OPTN阻止了C-C趋化因子受体7（CCR7）的蛋白酶体转运和泛素依赖性降解，CCR7是DC迁移中的关键趋化因子受体。Optn缺陷型DC表现出CCR7表达降低，导致DC细胞迁移缓慢，从而缓解关节炎进展。

图1 柴胡皂苷D抑制DC细胞迁移改善类风湿性关节炎的机制

总之，功能获得和丧失研究表明OPTN 通过抑制其蛋白酶体降解来维持CCR7蛋白稳态，从而促进DC迁移和RA的进展，研究结果强调了抗原特异性DC激活在RA中的重要性，并表明OPTN是CII特异性DC迁移的关键调节因子。OPTN成为RA的一个有前途的药物靶点，可能为RA的治疗管理提供重要价值。

文献链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.02.004

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