缺血性卒中发作72h内能否“双抗”治疗？一文答疑

*仅供医学专业人士阅读参考

适应群体细分很重要。

撰文：桂枝

在急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的早期，使用2类抗血栓药物（抗血小板药物、抗凝药）预防缺血性脑卒中的复发是标准治疗的一部分——在确诊TIA或缺血性脑卒中后，如无禁忌症和需要抗凝治疗的已知心源性栓塞来源，应尽快启用阿司匹林单药或双联抗血小板疗法（DAPT，以下简称双抗）进行抗血小板治疗。然而一些声音认为，长期使用2种抗血栓药物联合治疗并无更大疗效，且会显著增加出血并发症的风险（MATCH试验、CHARISMA试验、SPS3试验）[1-5]。然而，其他证据也显示：轻度急性缺血性卒中或高风险TIA的患者在发病后90天内发生后续卒中的风险较高（5%-10%），而与单独使用阿司匹林相比，氯吡格雷+阿司匹林的双抗治疗可降低初始卒中症状出现后的90天内的卒中风险，并且美国心脏协会/美国卒中协会2018年的指南也推荐急性轻微缺血性卒中和TIA的患者在24小时内启动双抗治疗[6]。

观点上各执一方，真理探索也从未停止——天坛医院最新的研究则指出：在急性轻度缺血性卒中或高危TIA患者中，ESRS评分<3分的低风险患者（与单用阿司匹林相比）双抗治疗组的新发卒中风险显著降低，即ESRS风险分层可能有助于确定能从早期双联抗血小板治疗中获益更多的适应群体[7]。

图1.研究截图

Part1

双抗无更多获益且更危险？

这项研究结果为临床实践中的个体化抗血小板治疗策略提供了新的思路。而对于抗血小板治疗而言，一些传统的心血管危险因素（人口学特征、病史、吸烟史等）可促进血管内皮功能障碍和血栓形成的发展，导致血小板粘附、激活和聚集，并影响患者对抗血小板药物的反应，从而影响抗血小板治疗的有效性。而Essen卒中风险评分（ESRS）即包含上文提到的危险因素，已证实可以预测急性缺血性卒中患者的复发性卒中风险和心血管事件。

图2.ESRS评分

多项研究表明氯吡格雷-阿司匹林双抗疗法的疗效进一步受到ESRS评估的风险概况的影响，天坛医院此前的CHANCE和CHANCE-2的亚组分析表明，由ESRS评估的风险分层，可能有助于明确缺血性卒中或TIA患者在症状发作后24小时内接受双抗治疗所能获得的更多临床益处，提示ESRS评估的风险分层在界定双抗获益的适应群体具有重要意义。

INSPIRES试验显示，与单独使用阿司匹林相比，卒中发病后72小时内启动氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗降低了轻微缺血性卒中或假定动脉粥样硬化原因引起的高风险TIA患者的新发卒中风险，但增加了中度至重度出血的风险。然而，尚不清楚ESRS水平的风险分层是否在此类适应群体的选择上有意义。

在INSPIRES试验的探索性事后亚组分析中，研究者进一步评估了根据ESRS和改良ESRS[改良的ESRS通过增加腰围≥90cm、卒中亚型（除外小动脉闭塞）和男性各加1分计算得出，改良ESRS总分为0~12分，其中男性<6分或女性<5分为低风险，男性≥6分或女性≥5分为高风险]对急性轻度缺血性卒中或高危TIA患者进行症状发作后72小时内启动双抗治疗与单独使用阿司匹林相比的有效性和安全性。

Part 2

危险分层很重要！

或许是适应症不够细致

在INSPIRES试验中，共有6100名受试者入组，其中3050例患者随机分至氯吡格雷-阿司匹林组，3050例患者随机分至阿司匹林组；3424例患者归为ESRS评分0到2分，而2676例患者归为ESRS评分≥3分。纳入患者的中位年龄为65岁，男性占3915。除ESRS≥3分的患者外，在氯吡格雷-阿司匹林组与阿司匹林组之间，两组间在ESRS或修改后的ESRS亚组中的基线特征均平衡良好，显著差异包括：年龄、病史、当前吸烟情况、入选事件前药物使用情况、入选事件、≥50％症状性狭窄、入选缺血性卒中的NIHSS以及入选TIA的ABCD2评分。

结果观察到：ESRS亚组与抗血小板治疗之间存在边缘显著的相互作用，在随访90天内，ESRS 0-2分的患者里有249例发生新发卒中，而ESRS≥3的患者里有252例发生新发卒中。相比阿司匹林，氯吡格雷-阿司匹林双抗治疗可降低ESRS得分<3的患者新发卒中风险，但对ESRS得分≥3的患者无此效果。此外，在改良ESRS亚组和抗血小板治疗之间也发现了新发卒中的风险有显著相互作用。

图3.风险越低，似乎双抗的获益就更高

男性中改良ESRS得分<6、女性中改良的ESRS得分<5的患者里有362例发生了新发卒中，而在男性里改良的ESRS得分≥6、女性中改良的ESRS得分≥5患者里有139例发生了新发卒中。在低水平改良ESRS患者里，氯吡格雷-阿司匹林联合用药与90天内的较低的新发卒中风险相关，但在高水平改良ESRS患者中则无此效果，排除了使用阿司匹林、氯吡格雷和降脂药物进行抗血小板治疗的患者后，在敏感性分析也得到了相似的结果。

图4.改良ESRS与ESRS的双抗获益在低风险组中类似

研究结果提示，在急性轻度卒中或高危TIA后72小时内：对于低风险患者（ESRS<3分），可优先考虑双联抗血小板治疗；对于高风险患者，需要权衡获益与风险，可能需要考虑其他治疗策略。

Part 3

总结

此次研究提示了个体化治疗策略的重要性，强调了在选择抗血小板治疗方案时应当考虑患者个体风险特征。而ESRS作为一个简单易用的评分工具，可能有助于指导临床决策，而低风险患者可能是双抗疗的最佳获益人群，为临床实践提供了新的思路。同时，研究者对于这一结论也做出了解读：高ESRS患者往往存在更显著的血栓形成倾向和系统性炎症状态，同时多重危险因素（如高血压、糖尿病）可能会导致抗血小板药物抵抗（从而可能影响高风险组的结果），此外氯吡格雷作为前体药物其代谢活化可能受到多种因素影响（如基因多态性）。同时，研究团队指出，虽然总体样本量较大，但分层后的亚组样本量相对较小，可能影响统计效能，而本次研究为事后探索性分析，其结论需要进一步前瞻性研究验证。

参考文献：

[1].Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):331-7. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16721-4IF: 98.4 Q1 . PMID: 15276392.

[2].Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006 Apr 20;354(16):1706-17. doi: 10.1056/NEJMoa060989. Epub 2006 Mar 12. PMID: 16531616.

[3].Usman MH, Notaro LA, Nagarakanti R, Brahin E, Dessain S, Gracely E, Ezekowitz MD. Combination antiplatelet therapy for secondary stroke prevention: enhanced efficacy or double trouble? Am J Cardiol. 2009 Apr 15;103(8):1107-12. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.01.003. Epub 2009 Mar 4. PMID: 19361598.

[4].Lee M, Saver JL, Hong KS, Rao NM, Wu YL, Ovbiagele B. Risk-benefit profile of long-term dual- versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013 Oct 1;159(7):463-70. doi: 10.7326/0003-4819-159-7-201310010-00006. PMID: 24081287.

[5].SPS3 Investigators; Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS, Pearce LA. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):817-25. doi: 10.1056/NEJMoa1204133. PMID: 22931315; PMCID: PMC4067036.

[6].Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, et al; American Heart Association Stroke Council. 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018;49:e46–e110. doi: 10.1161/STR.0000000000000158.

[7].Zhang Y, Wang X, Gao Y, et al. Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours After Ischemic Stroke Stratified by Risk Profile: A Post Hoc Analysis[J]. Stroke, 2025, 56(1): 46-55.

责任编辑：老豆芽

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