上海
肿瘤在发生发展过程中通过多种方式降低自身免疫原性来躲避机体的免疫监视，其中包括表观修饰改变等【1-4】。表观修饰经典的复合物多梳抑制复合体(Polycomb Repressive Complex,PRC) 组成部分在肿瘤中高表达，且通常与病人的不良预后相关【5】。PRC复合物中主要包括EZH2，CBX2等，既往发现报道EZH2与Th1细胞的招募相关【6-7】，然而关于PRC复合物中的其他组成分子对于肿瘤免疫原性的调节还尚不清楚；且这些分子是否存在不依赖于PRC复合物发挥免疫原性调节功能也尚未报道。
近日，中山大学肿瘤防治中心夏小俊团队在PNAS杂志上发表了题为CBX2 suppresses interferon signaling to diminish tumor immunogenicity via a noncanonical corepressor complex的文章。该研究通过体内外实验和结合临床病人相关数据分析，探究了CBX2通过非经典的表观转录调节复合物对肿瘤免疫原性和免疫逃逸的影响。
作者首先发现在肿瘤细胞中敲低CBX2显著抑制其在免疫健全的小鼠中的生长，而不影响其在免疫缺陷的裸鼠中的生长；并且在CBX2敲低的肿瘤组织中，免疫细胞的浸润增加、活化状态增强。其次，转录组测序分析发现，敲低CBX2显著增强肿瘤细胞中干扰素信号和抗原提呈相关通路的活化；体外的肿瘤和T细胞共培养发现，敲低CBX2显著增强T细胞的活化以及其对T细胞杀伤的敏感性；此外，CBX2敲低的肿瘤对于anti-PD1或T细胞过继治疗应答更好。在机制研究方面，作者发现CBX2的敲低并不影响组蛋白H3K27me3的修饰，而是显著增强H3K27ac修饰，提示CBX2不依赖PRC复合物抑制肿瘤的免疫原性。接下来，作者通过蛋白免疫共沉淀-蛋白质谱分析发现CBX2通过结合经典的铰链蛋白RACK1，并招募HDAC1形成非经典的抑制转录表达复合体CBX2-RACK1-RACK1来降低肿瘤细胞的干扰素信号通路和抗原提呈相关通路基因的表达，从而介导免疫逃逸。最后，作者在临床相关数据分析中验证了CBX2的表达与肿瘤免疫微环境活化状态、病人预后以及对免疫治疗的应答表现显著的负相关性。总的来说，作者发现了CBX2通过非经典的新的表观调控转录抑制复合物降低肿瘤的免疫原性从而介导肿瘤免疫逃逸。该研究为肿瘤的免疫治疗提供了新的潜在的靶点和生物标志物。
中山大学肿瘤防治中心林妍洵硕士研究生、靳焕博士、佘勇硕士研究生和同济大学张轶群博士研究生为该论文的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心夏小俊教授、王子宁副研究员和赵齐副研究员为该论文的通讯作者。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2417529122
制版人：十一
参考文献
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