Life Metabolism丨4C研究证实循环系统中的短链脂肪酸和支链脂肪酸与2型糖尿病发病风险相关

短链脂肪酸 （SCFAs） 是碳原子数量小于6的羧酸，作为肠道微生物群的重要代谢产物，是影响宿主健康的关键信号分子【1】。SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸等，是由肠道微生物将难以消化的碳水化合物发酵产生。有研究表明肠道来源的SCFAs通过促进胰岛素分泌、降低血浆胆固醇和葡萄糖水平，并调节肠道激素从而控制能量摄入【2，3】，影响心脏代谢【4，5】。除SCFAs外，异丁酸、异戊酸、3-甲基戊酸和 4-甲基戊酸这一类具有独特的化学结构的支链短链脂肪酸被称为支链脂肪酸 （BCFAs） ，是由肠道中的支链氨基酸 （BCAAs） 发酵产生。肠道来源的BCFAs在调节脂代谢和糖代谢方面也发挥作用【6】，但对2型糖尿病 （T2DM） 影响的仍知之甚少。另外，肠道微生物产生的SCFAs和BCFAs能以微摩尔浓度进入体循环，直接影响代谢【7】。目前关于血液中SCFAs和糖尿病的关系研究甚少，且已有研究纳入的样本量较小，采用的均是横断面研究，侧重于比较不同健康状况下的血液SCFAs水平，导致血液中SCFAs对糖尿病发病风险的影响并不清楚，不能用于发病风险的预测分析。

近日，Life Metabolism期刊发表了瑞金医院研究人员基于中国人群的前瞻性4C队列 （China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort (4C)） 的相关研究。在此项研究中，科研人员共检测了1707名糖尿病患者 （1,014名女性/693名男性） 和1707名血糖正常者 （NGR） 的九种血清SCFAs和BCFAs的绝对深度和组成，评估了血清中单个短链脂肪酸与发2型糖尿病的风险，并且探究了可变临床因素或其他风险因素是否介导了短链脂肪酸和糖尿病风险之间的关系。本研究首次利用中国大型前瞻性队列研究揭示了循环中的SCFAs和BCFAs与T2DM风险的相关性，并证实循环中的短链脂肪酸丙酸盐水平在糖尿病早期发病机制中具有性别特异性。

在巢式病例对照研究 （Nested case-control study） 中，乙酸、丙酸和丁酸是血清SCFAs 的主要成分，而BCFAs 在总人群中的浓度相对较低。SCFAs总量、BCFAs总量和异戊酸与T2DM的发生显著相关 （P < 0.05） 。此外，研究者通过Spearman相关性分析发现，血糖正常的个体和亚组的基线血清SCFAs组成均与各种生化指标和代谢参数相关，这表明循环中的SCFAs和BCFAs与血糖调节之间存在潜在关系。

有趣的是，在性别特异性分析结果中，研究者发现女性血清中SCFAs的每SD增量与T2DM发生率呈正相关，SCFAs总量的OR值 （95% CI） 为1.16 （1.05-1.29） ，丙酸的OR值 （95% CI） 为1.18 （1.07-1.31）（P<0.05，FDR<0.05） ，而在男性中未观察到显著相关性。此外，血清丙酸盐在性别之间与T2DM的风险存在明显的交互作用 （Pinteraction<0.001，FDR<0.01） 。进一步调整胰岛素指标后，女性中总SCFAs和丙酸盐与糖尿病风险的正相关关系仍然显著。

由于血清中SCFAs与T2DM风险增加之间的关系仅在女性中显著，因此研究者重点在这一亚组中进行中介分析 （Mediation analysis） 。结果表明，总BCFAs和异戊酸与糖尿病发病之间的关系部分是由甘油三酯、胰岛素抵抗和β细胞功能介导的。然而在总SCFAs和丙酸盐与糖尿病风险的关联中，甘油三酯以及各项胰岛素指标 （包括FI、HOMA-IR和HOMA-B） 的中介效应并不显著。

总之，这项研究首次利用全国性大型前瞻性队列研究为循环SCFAs和BCFAs与T2DM风险之间的关系提供了有价值的见解。丙酸盐的性别特异性研究提示在了解糖尿病易感性时需考虑性别因素。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf001

制版人：十一

参考文献

1. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites.Cell.2016;165(6):1332-45.

2. Larraufie P, Martin-Gallausiaux C, Lapaque N, Dore J, Gribble FM, Reimann F, et al. SCFAs strongly stimulate PYY production in human enteroendocrine cells.Sci Rep. 2018;8(1):74.

3. Chambers ES, Viardot A, Psichas A, Morrison DJ, Murphy KG, Zac-Varghese SE, et al. Effects of targeted delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, body weight maintenance and adiposity in overweight adults.Gut.2015;64(11):1744-54.

4. Haghikia A, Zimmermann F, Schumann P, Jasina A, Roessler J, Schmidt D, et al. Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism.Eur Heart J.2022;43(6):518-33.

5. Zhao L, Zhang F, Ding X, Wu G, Lam YY, Wang X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes.Science.2018;359(6380):1151-6.

6. Heimann E, Nyman M, Pålbrink AK, Lindkvist-Petersson K, Degerman E. Branched short-chain fatty acids modulate glucose and lipid metabolism in primary adipocytes.Adipocyte.2016;5(4):359-68.

7. Müller M, Hernández MAG, Goossens GH, Reijnders D, Holst JJ, Jocken JWE, et al. Circulating but not faecal short-chain fatty acids are related to insulin sensitivity, lipolysis and GLP-1 concentrations in humans.Sci Rep.2019;9(1):12515.

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