降糖药物成功“跨界”，守护肾病患者“生命线”

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新型降糖药物在“糖肾”患者中应用浅析。

糖尿病肾病（DKD）是由长期糖尿病所致的肾脏损害，是2型糖尿病（T2DM）患者最常见的微血管并发症之一，已经成为我国终末期肾病（ESRD）的第二位原因[1,2]。

近年来，老年T2DM患者DKD发病率逐步攀升[3]，部分患者可出现肾功能衰竭，严重影响其生活质量，甚至危及生命[4]。积极控制血糖，减少糖代谢异常所致炎症反应、肾脏纤维化是DKD肾脏保护的重要方向和手段[5]。

目前T2DM的治疗药物主要包括口服降糖药物和胰岛素，但这两大类药物较易引发胃肠道、低血糖、体重增加等不良反应[5]。尤其对于接受每日多次胰岛素注射治疗的患者，其低血糖发生风险较大，血糖波动较大，由此可能引发重要器官、神经、血管等损伤。幸而，近年来新型降糖药物的问世为T2DM的治疗带来新突破。临床T2DM的治疗从单纯关注血糖控制，转变为以患者为中心的个体化治疗，以关注心血管和肾脏临床结局等为导向，兼顾体重及依从性管理等多方面获益。

内源性GLP‑1肾脏保护“卓有成效”

DKD的发病机制复杂，涉及代谢异常、炎症和氧化应激等。在DKD早期，部分患者症状不明显，主要表现为微量蛋白尿，随着病情进展可出现高血压、水肿、大量蛋白尿等，严重者可出现肾功能衰竭[6]。

近年来胰高糖素样肽‑1（GLP-1）类药物的临床应用受到广泛关注。一方面，GLP‑1能够以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌及胃排空来降低血糖[7]；另一方面，GLP‑1可通过减少糖基化终末产物、抗氧化应激、抑制蛋白激酶C的激活、改善肾脏血流动力学、抑制炎症等保护肾脏功能[8]。

2024年12月10日，美国糖尿病协会（ADA）正式发布的2025年《糖尿病诊疗标准》[9]推荐：患有慢性肾脏疾病（CKD）[估算的肾小球滤过率（eGFR）为20~60ml/（min·1.73m2)和（或）合并白蛋白尿]的成人T2DM患者，无论糖化血红蛋白（HbA1c）水平如何，均建议使用胰高糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）用于血糖管理和延缓CKD进展，并减少心血管事件的发生。合并晚期CKD[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]的成人T2DM患者应首选GLP-1RA，因其低血糖风险较低，并能够减少心血管事件。

GLP‑1RA周制剂司美格鲁肽与肾脏的“不解之缘”

司美格鲁肽是国内首个上市的GLP‑1RA周制剂，具有与人GLP‑1约94%的同源性[10]。区别于天然人GLP‑1，司美格鲁肽优化了结构，半衰期显著延长；其亲水性增加，可以与白蛋白紧密结合，同时降低肾脏排泄，保护了肾脏功能。

全球首项GLP-1RA司美格鲁肽在糖尿病合并CKD患者中开展的肾脏结局研究——FLOW研究，旨在评估每周一次皮下注射司美格鲁肽在预防主要复合终点事件（包括肾衰竭、肾功能大幅度下降以及肾性死亡或心血管死亡）方面的有效性和安全性。研究证实，相较于安慰剂，司美格鲁肽1.0mg治疗可显著降低肾脏疾病进展、心血管和肾脏疾病死亡风险24%[11]。此外，FLOW研究所有确证性次要终点全部达成，包括eGFR斜率（从随机化到试验结束eGFR的年变化率）、主要心血管不良事件（MACE）和全因死亡[11]。FLOW主要及次要终点达成意义重大，司美格鲁肽是第一个被证实具有肾脏保护作用的GLP-1RA类药物，这意味着T2DM合并CKD治疗从此多了一种可改善肾脏结局的新手段。

在靶器官获益方面，SUSTAIN 6研究证实，司美格鲁肽能有效延缓合并心血管高风险的T2DM患者DKD的发生发展，并可降低新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率，使肾脏复合终点事件发生风险（持续大量蛋白尿、持续血清肌酐倍增、持续肾脏替代治疗以及因为肾病而死亡）降低36%[12]。Mosenzon等人回顾了来自GLP‑1RA Ⅲ期肾脏研究、心血管结局研究等的真实性数据，总结了GLP‑1RA在T2DM患者中应用的肾脏安全性和有效性。结果表明，使用GLP‑1RA治疗的安全性及耐受性良好，并且对不同程度肾功能不全的患者均有效[13]。

在降糖方面，司美格鲁肽能够“按需”促进胰岛素分泌，改善β细胞应答至健康人水平，并可与二甲双胍和（或）磺脲类药物联合应用，且极少引发低血糖，安全性高，依从性好，适合参与院内及院外降糖方案的制定。同时，司美格鲁肽还能减少MACE风险及其危险因素，具有改善体重和血脂谱的功效。

小结

T2DM患者易发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏疾病，且心肾疾病为T2DM致残和致死的主要原因[14]。高血糖作为心血管疾病、DKD的重要危险因素，可介导炎性反应、肾脏纤维化等，增加多器官损害风险，故维持血糖稳定对减缓心血管疾病进展、保护肾脏功能具有重要意义[15]。GLP‑1RA可通过抑制氧化应激及炎症反应，以及诱导尿钠排泄发挥对肾脏的保护作用，在预防DKD的发生和进展方面具有较大的应用前景。

综上所述，DKD的治疗需要长期、全程综合管理。新型降糖药物的不断研发上市为T2DM诊疗提供了更多灵活、便捷的治疗方案。司美格鲁肽不仅可有效降糖、减少心血管风险，更兼具有肾脏获益的优势。此外，司美格鲁肽因其独特的药物代谢动力学特点，可以每周1次皮下注射，提高了治疗依从性，且可以与其他降糖药物联合使用，实现血糖的长期达标。

专家简介

邓武权 教授

• 重庆大学附属中心医院 副院长、教授、主任医师、博士生导师

• 美国亚利桑那大学博士后、伦敦国王学院高级访问学者/客座教授

• 中华医学会内分泌分会全国青年委员

• 中华医学会糖尿病分会糖尿病足与周围血管病学组委员

• 重庆医学会糖尿病分会副主任委员

• 重庆英才.创新领军人才、学术技术带头人、中青年医学高端人才

• 承担国家科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、重庆市重大/重点课题等

参考文献：

[1]Li RY, Guo L. Exercise in Diabetic Nephropathy: Protective Effects and Molecular Mechanism［J］. Int J Mol Sci,2024,25(7):3605.

[2]Kuang Y, Yang J, Sun M, et al. Depression of LncRNA DANCR alleviates tubular injury in diabetic nephropathy by regulating KLF5 through sponge miR-214-5p［J］. BMC Nephrol,2024,25(1):130.

[3]《中国老年型糖尿病防治临床指南》编写组. 中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）［J］. 中国糖尿病杂志,2022,30(1):2-51.

[4]李嘉欣, 马婷婷, 南一, 等. 糖尿病肾病发病机制研究进展[J]. 临床肾脏病杂志, 2019, 19(11): 860‑864.

[5]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南 (2020年版). 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315‐409.

[6]祁冰雪，王杨威，张艺献，等．利拉鲁肽对糖尿病肾病大鼠肾脏功能和足细胞损伤的改善作用及其机制[J]．吉林大学学报(医学版),2022,48(2):331-339．

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[9]American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(Supplement_1):S181-S206.

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[15]崔雯霞，张铭瑞，高蕾，等．老年2型糖尿病患者正常白蛋白尿糖尿病肾病与高尿酸血症的相关性研究[J]．中华内分泌代谢杂志,2022,38(10):854-858．

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