肝癌研究新视角！杭州医学院携手西湖大学：HCRTSR 抑制肝癌恶性转化新证据

【导读】源自转移 RNA 的片段（tRFs）是一类新型的小非编码 RNA，由转移 RNA 裂解而成，已被证实与肿瘤调控有关。

2月8日，杭州医学院与西湖大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A Novel tRF, HCETSR, Derived From tRNA-Glu/TTC, Inhibits HCC Malignancy by Regulating the SPBTN1-catenin Complex Axis”，本研究中，研究人员对转移 RNA 片段——HCETSR 的作用进行了研究，其在肝细胞癌（HCC）中显著下调，并与肿瘤负荷加重和 HCC 死亡率升高相关。功能分析表明，HCETSR 抑制 HCC 的恶性程度，并可作为不良预后的独立预测因子。从机制上讲，发现了由 HCETSR 调控的新型 SPTBN1/连环蛋白复合物轴。具体而言，HCETSR 减少β-连环蛋白的蛋白酶体降解，并抑制新生β-连环蛋白的合成。此外，HCETSR 通过 P120-连环蛋白而非α-连环蛋白抑制 LEF1 的转录活性，从而降低β-连环蛋白对 LEF1 活性的影响。研究还表明，HCETSR 由 tRNA-Glu/TTC 剪接而来。HCETSR 和 tRNA-Glu/TTC 的生物合成受剪接体和 Dicer1 调控。总之，这些研究结果表明，源自 tRNA-Glu/TTC 的 HCETSR 通过调节 SPTBN1/连环蛋白轴抑制肝细胞癌的恶性程度，可能成为肝细胞癌有前景的预后标志物和治疗策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415229

肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，预后不良。HCC 的发病率增长速度比其他癌症更快，因此需要引起高度重视。过去几十年间，HCC 的死亡率在男性和女性中均有所上升。手术干预仍是 HCC 的关键治疗手段。尽管在治疗方面取得了进展，包括靶向药物治疗、局部消融、经导管动脉化疗栓塞和肝移植，但 HCC 的预后仍然很差。因此，深入了解 HCC 的发病机制并确定潜在的治疗靶点至关重要。

转移 RNA 衍生的小 RNA（tsRNAs）是一类新型的小非编码 RNA，通常长度为 18 至 34 个核苷酸。在过去的二十年中，研究提出了 tsRNA 的多种分类，包括 tRNA 衍生片段（tRFs）和 tRNA 半分子（tiRNAs）。不同类型的 tRFs 已被证明具有多种生物学功能，包括调节翻译效率、细胞活力、RNA 降解或 RNA 稳定性。此外，它们还与多种疾病的发展有关，包括代谢紊乱、生殖缺陷、心脏疾病和病毒感染。tRFs 的失调与肿瘤发生和肿瘤进展高度相关。研究人员发现，甘氨酰-tRF 通过靶向 NDFIP2 并激活 AKT 信号通路在肝细胞癌（HCC）中发挥促肿瘤作用。然而，关于 tRFs 在 HCC 中作用的研究有限。了解 tRFs 的过程和机制可能为 HCC 治疗提供潜在的策略或靶点。

HCETSR 抑制肝细胞癌的恶性转化（体外和体内实验）

01

研究人员首先通过合成并转染 HECTSR 模拟物到 SNU-449 和 LM3 细胞（这两种细胞的 HCETSR 表达水平最低）中，在体外评估了 HCETSR 在肝细胞癌（HCC）中的功能。转染四天后，与阴性对照组相比，SNU-449 和 LM3 细胞的光密度显著降低。此外，迁移实验显示侵袭细胞数量减少。这些结果初步表明 HCETSR 在体外抑制肝细胞癌的增殖和侵袭。

HCETSR 在体外和体内均能抑制肝癌细胞的恶性特征

在体内实验中，研究人员构建了原位裸鼠肝细胞癌（HCC）模型，以评估 HCETSR 对 HCC 的影响。在第 7 天，通过荧光活体成像成功筛选出裸鼠模型，然后将其随机分组。每隔三天通过尾静脉给裸鼠注射 HCETSR 激动剂模拟物。最终发现，HCETSR 显著降低了肝脏肿瘤负荷，包括肿瘤体积和大小，且未观察到远处转移。在对照组中，五只裸鼠中有三只（3/5）在肺部和腹腔均出现远处转移。这些结果表明，HCETSR 在体内对 HCC 具有潜在的治疗价值。

HCETSR 抑制 LEF1 活性

02

免疫荧光显示，HCETSR 增加了β-连环蛋白、α-连环蛋白和 P120 连环蛋白向细胞核的转位。在分离核蛋白后，观察到 HCETSR 促进了连环蛋白复合物向细胞核的聚集。免疫沉淀结合免疫印迹显示，β-连环蛋白与α-连环蛋白和 P120 连环蛋白的结合增加。因此，HCETSR 促进了连环蛋白复合物向细胞核的转位。

在 HCETSR 促进的β-连环蛋白核转位之后，β-连环蛋白与 LEF1 之间的结合也有所增加。尤其是，双荧光素酶报告基因检测显示，HCETSR 抑制了 LEF1 转录因子的活性，这可能是由于α-连环蛋白和 P120-连环蛋白的作用所致。通过分别合成针对α-连环蛋白和 P120-连环蛋白的 siRNA，研究人员成功地降低了它们的表达水平。将 siRNA 与 HCETSR 共转染后证实，P120-连环蛋白表达的降低而非α-连环蛋白的降低减轻了 HCETSR 对 LEF1 转录因子的抑制作用。

MMP7 和 CCDN1 是 LEF1 的下游效应因子，是肿瘤转移和细胞周期进程中的关键因素。RNA 测序和 qRT-PCR 表明，HCETSR 对 LEF1 的抑制导致了 MMP7 和 CCDN1 转录的抑制。研究人员通过对动物样本进行的蛋白质印迹和免疫组织化学分析证实，由于 HCETSR 的抑制，MMP7 和 CCDN1 的蛋白质水平降低。RNA 测序分析揭示了 HCETSR 介导的 MMP7 和 CCDN1 抑制与 HCETSR 介导的前五大核心癌症相关通路的改变之间的相关性。具体而言，CCND1 调节 Hippo 信号通路、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、TGF-β 信号通路和 TNF 信号通路，而 MMP7 影响细胞因子 - 细胞因子受体相互作用和 PI3K-Akt 信号通路。因此，HCETSR 通过抑制两个致癌因子 CCDN1 和 MMP7 来调节这五个核心信号通路，最终抑制肝细胞癌的恶性程度。

【参考资料】

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415229

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