新见解！南京医科大学发文：揭示结直肠癌肝转移精准治疗策略

【导读】结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一，肝转移是其致死的主要原因。环状 RNA（circRNAs）与多种癌症的发展密切相关，因此探究其在结直肠癌肝转移（CRLM）中的具体机制具有极高的价值。

2月8日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CircSATB1 Promotes Colorectal Cancer Liver Metastasis through Facilitating FKBP8 Degradation via RNF25-Mediated Ubiquitination”，本研究中，通过临床数据，研究人员发现 circSATB1 的高表达与结直肠癌肝转移（CRLM）的进展密切相关。功能上，circSATB1 能够显著促进结直肠癌细胞在体外和体内的转移能力。机制上，circSATB1 促进了 RNF25 介导的 FKBP8 泛素化和降解，从而释放了 FKBP8 对 mTOR 信号通路的抑制作用。总之，本研究揭示了一种新的 circSATB1，它作为 CRLM 的强效促进因子，并为 CRLM 的精准治疗策略提供了新的见解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202406962

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，因其高发病率和高死亡率对人类健康构成重大威胁。根据近期数据，结直肠癌（CRC）已成为中国第二常见的癌症诊断类型，也是癌症相关死亡的第四大原因。尤其是，结直肠癌常转移到肝脏，这是该疾病远处转移最常见的部位。不幸的，结直肠癌肝转移（CRLM）患者的五年生存率明显低于局部结直肠癌患者。

尽管采用了包括新辅助放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗方案，结直肠癌肝转移（CRLM）的预后仍不理想。

环状 RNA（circRNA）是由前体 mRNA（pre-mRNA）的反向剪接形成的，是一类保守的非编码 RNA，具有独特的共价闭合环状结构。这种独特的结构使 circRNA 能够抵抗 RNase R 的降解，因而比线性 RNA 更稳定。越来越多的证据表明，circRNA 通过多种机制在调节肿瘤细胞的分化、增殖和转移方面发挥着关键作用。然而，对于 circRNA 在结直肠癌肝转移（CRLM）中的潜在机制研究仍处于初步阶段，需要进一步探索。

SATB1是一种含 763 个氨基酸的核基质结合蛋白。作为基因组组织者，SATB1 能特异性结合富含 AT 的 DNA 序列，促使 DNA 折叠成环。然后，它将染色质修饰酶招募到 DNA 环上，从而影响基因转录，在染色质重塑过程中发挥关键作用。通过这种组织模式，SATB1 参与细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤发生等多种细胞生物学过程，凸显其在细胞生理学中的重要性。SATB1 的异常表达已被证实与结直肠癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、肺癌等多种恶性肿瘤的进展密切相关。然而，源自 SATB1 的环状 RNA 在结直肠癌中的作用尚不清楚。除了其自身可促进结直肠癌（CRC）进展外，SATB1 是否能通过其剪接生成环状 RNA（circRNAs）并进一步在 CRC 中发挥作用，也值得探究。

CircSATB1 在体外和体内促进结直肠癌细胞的转移

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为了探究circSATB1在结直肠癌（CRC）细胞中的功能，研究人员首先检测了 FHC 和 CRC 细胞中 circSATB1 的相对表达量，发现其在 CRC 细胞系中表达上调。基于此数据，研究人员选择了 DLD-1 和 RKO 细胞进行进一步研究。通过慢病毒感染系统，将（sh）RNA（NC、sh1-Circ、sh2-Circ 和 sh3-Circ）或质粒（Vector、circSATB1）分别稳定转染到 DLD-1 或 RKO 细胞中。qRT-PCR 结果验证了转染效率，并明确证实线性 SATB1 的表达水平保持稳定，不受 circSATB1 影响。体外实验中，伤口愈合和迁移实验表明，沉默 circSATB1 显著削弱了 CRC 细胞的迁移和侵袭能力，而 circSATB1 过表达则增强了这些能力。体内实验中，生物发光信号显示，circSATB1 过表达促进了 RKO 细胞的肝转移，而敲低 circSATB1 则大幅降低了 DLD-1 细胞的肝转移能力。这一观察结果还通过苏木精 - 伊红（HE）染色和数量统计得到了进一步证实。尤其是，敲低 circSATB1 显著延长了小鼠的总生存期，而其过表达则明显缩短了小鼠的总生存期。鉴于EMT的激活与肿瘤转移相关，研究人员通过检测 EMT 相关蛋白的表达水平来确认 circSATB1 的致癌作用。结果表明，沉默 circSATB1 导致波形蛋白的表达水平降低，而 E-钙粘蛋白的表达水平升高。过表达 circSATB1 时，这两种蛋白的表达水平则呈相反方向变化。总体而言，这些结果表明 circSATB1 在体外和体内均促进了结直肠癌细胞的转移。

CircSATB1 在体外和体内均促进结直肠癌细胞的转移

CircSATB1 通过 FKBP8 在结直肠癌细胞中发挥致癌作用

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研究人员对 56 例有或无肝转移的结直肠癌（CRC）患者的临床特征进行了免疫组化（IHC）分析，以检测 FKBP8 蛋白水平。结果表明，FKBP8 与 CRC 的 TNM 分期呈负相关。为了探究 circSATB1 是否通过调节 FKBP8 影响 CRC 细胞，研究人员进行了挽救实验。首先，通过 qRT-PCR 验证了 FKBP8 敲低或过表达的效率，结果证实 sh2-FKBP8 和 sh3-FKBP8 能显著降低 FKBP8 mRNA 的表达水平，而 oe-FKBP8 则有相反的效果。然而，circSATB1 和线性 SATB1 mRNA 的表达水平没有显著变化。在蛋白水平上，WB 结果证实 sh2-FKBP8 和 sh3-FKBP8 能显著降低 FKBP8 蛋白水平，而 oe-FKBP8 则起到相反的作用。此外，sh2-FKBP8 能减弱 circSATB1 敲低对 FKBP8 蛋白水平升高的影响，而 oe-FKBP8 能部分恢复 circSATB1 过表达对 FKBP8 蛋白水平降低的作用。

在体外实验中，FKBP8 敲低能够减轻原本由 circSATB1 敲低在 DLD-1 细胞中诱导的对细胞迁移和侵袭的抑制作用。此外，FKBP8 过表达能够抵消 circSATB1 过表达在 RKO 细胞中引起的转移能力增强效应。在体内肝转移模型中也观察到了同样的趋势，这通过生物发光信号和 HE 染色得到了证实。同样，小鼠的总生存期也表明 FKBP8 敲低或过表达能够逆转 circSATB1 诱导的影响。这些发现表明，circSATB1 可能通过 FKBP8 在结直肠癌细胞中发挥致癌作用。

【参考资料】

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202406962

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