J Hepatol丨麻勇团队揭示肝脏缺血再灌注损伤发生的新机制

肝脏缺血再灌注损伤 （Hepatic ischemia‒reperfusion injury, HIRI） 是外科临床中常见且严重的并发症，常见于肝切除术、肝移植以及失血性休克等临床情况【1】。在HIRI过程中，钙稳态失调和营养匮乏可诱发内质网应激 （Endoplasmic Reticulum stress, ERs） ，不仅会引发细胞凋亡和炎症反应，还可进一步激活自噬途径，加重肝脏损伤【2】。GRINA是一种定位于内质网膜的钙稳态调节蛋白，高度表达于脑、肝脏及肾脏。既往研究表明，GRINA通过调节未折叠蛋白反应发挥抗凋亡作用，并在脑缺血再灌注损伤中具有关键调控功能【3, 4】。然而，GRINA在HIRI中的具体作用及机制尚不明确。

近期，哈尔滨医科大学附属第一医院麻勇教授团队在Journal of Hepatology发表了题为GRINA alleviates hepatic ischemia‒reperfusion injury-induced apoptosis and ER-phagy by enhancing HRD1-mediated ATF6 ubiquitination的研究成果。研究人员对接受部分肝切除术患者的肝组织样本检测后发现，肝脏缺血再灌注后GRINA表达水平较缺血前明显下降，并与肝损伤的严重程度呈负相关。提示GRINA在HIRI中可能发挥重要保护作用。为了进一步探究其潜在机制，研究团队构建了肝细胞特异性GRINA过表达和敲除的转基因小鼠模型。结果显示，GRINA缺失会加重HIRI引起的炎症反应和肝细胞凋亡。相反，过表达GRINA可显著缓解这些病理进展。

在深入的机制研究中，研究人员发现GRINA主要通过与E3泛素连接酶HRD1及内质网应激关键因子ATF6直接互作，促进对ATF6的多聚泛素化降解，从而抑制ERs和自噬的过度激活，并维持细胞内钙稳态。通过AAV系统在小鼠肝细胞中过表达GRINA可以显著降低HIRI引起的肝损伤程度，并减缓炎症反应和肝细胞凋亡。

综上，该研究揭示了GRINA在HIRI中具有关键的保护功能，强调了GRINA通过招募HRD1促进降解ATF6，在抑制ERs与自噬并维持肝细胞钙稳态方面发挥重要作用。该发现不仅为HIRI的发表机制提供了新的思路，也为基于GRINA的干预策略开辟了潜在的治疗途径，并为临床HIRI防治与肝损伤疾病的治疗提供了新思路。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168-8278(25)00019-4

制版人：十一

参考文献

1. Goikoetxea-Usandizaga N, Serrano-Macia M, Delgado TC, et al. Mitochondrial bioenergetics boost macrophage activation, promoting liver regeneration in metabolically compromised animals.Hepatology2022;75:550-566.

2. Motino O, Frances DE, Casanova N, et al. Protective Role of Hepatocyte Cyclooxygenase-2 Expression Against Liver Ischemia-Reperfusion Injury in Mice.Hepatology2019;70:650-665.

3. Habib P, Stamm AS, Zeyen T, et al. EPO regulates neuroprotective Transmembrane BAX Inhibitor-1 Motif-containing (TMBIM) family members GRINA and FAIM2 after cerebral ischemia-reperfusion injury.Exp Neurol2019;320:112978.

4. Rojas-Rivera D, Armisen R, Colombo A, et al. TMBIM3/GRINA is a novel unfolded protein response (UPR) target gene that controls apoptosis through the modulation of ER calcium homeostasis.Cell Death Differ2012;19:1013-26.

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