Sci Adv丨张峻峰、季士亮揭示大尺度转录本变异（LSTVs）是新生抗原的重要来源，助力抗癌免疫治疗

肿瘤疫苗是通过激活机体免疫系统，特异性杀伤癌细胞的免疫治疗方式。与传统疫苗利用病原体抗原诱导预防性免疫应答不同，肿瘤疫苗通常以肿瘤相关抗原或突变抗原为靶点，激活机体特异性T细胞免疫，从而有效清除残存癌细胞、控制肿瘤进展。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、DC疫苗、多肽、DNA/mRNA疫苗、病毒载体疫苗等。

值得注意的事，肿瘤疫苗成功的关键因素在于肿瘤抗原的选择。理想的肿瘤抗原应满足以下特点：①在肿瘤组织中特异性表达而在正常组织中不表达；②具有较强的免疫原性；③编码对肿瘤生长和存活至关重要的蛋白，避免肿瘤通过下调抗原表达而逃逸免疫攻击；④对多数患者适用。然而，寻找理想的肿瘤疫苗抗原并非易事。

传统的新生抗原检测主要利用短读长的二代测序方法，重点寻找来源于常规蛋白质编码区的点突变，由于读长短无法准确鉴定出大片段的变异序列，如结构变异、基因融合、选择性剪切、新开放编码阅读框等；同时现有多种抗原预测模型的阳性预测值 （PPV） 较低，且缺少针对MHC-II类新生抗原的预测模型。尤其当面对低肿瘤突变负荷 （TMB） 的癌种时 （例如脑胶质瘤、结直肠癌等） ，无论是从新生抗原鉴定的数量上还是新生抗原鉴定的准确性上都无法满足下游mRNA疫苗的设计需求。因此，为了解决当前肿瘤新生抗原效能不足的难题，亟需建立高效可控的肿瘤新生抗原鉴定新策略。

2025年1月31日，南京大学张峻峰、季士亮等人在Science Advances发表了题为：Large-scale transcript variants dictate neoepitopes for cancer immunotherapy的研究论文。该研究揭示了大尺度转录本变异（LSTVs）可作为新生抗原的重要来源，有望大幅拓宽新抗原谱，造福更多低TMB癌症患者；同时揭示了CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中发挥着关键作用，为优化联合免疫治疗提供新策略。

在此项研究中，研究人员创新性地将全长核糖体-新生链复合物结合的mRNA测序技术 （FL-RNC-seq） 和AI预测算法相结合，开创高通量、高精度筛选肿瘤新抗原的新思路和技术路线。通过对小鼠结肠癌肿瘤进行FL-RNC-seq分析，他们惊喜地发现大量新抗原“隐藏”在大尺度转录本变异 （LSTVs） 中。LSTVs是指基因组大片段插入、缺失或重排等导致的异常转录本变异，可产生大量的新颖多肽。进一步利用自主研发的AI算法FIONA2从海量LSTVs数据中精准筛选出298个高免疫原性的新抗原表位。

以49个LSTVs来源的新抗原表位为基础，研究人员成功构建了一种新型mRNA-脂质纳米颗粒 （LNP） 疫苗。在小鼠结肠癌模型中，该疫苗展现出卓越的抗肿瘤效果：不仅能有效诱导T细胞抗肿瘤免疫，显著抑制肿瘤生长；还能持续改善免疫微环境，延缓肿瘤进展。更令人振奋的是，mRNA疫苗与PD-1免疫检查点抑制剂联用疗效更佳，肿瘤完全缓解率高达40%。

总的来说，这项研究为新型个性化肿瘤mRNA疫苗的开发提供了可能的途径。随着多组学测序、人工智能、mRNA递送等技术与肿瘤学研究的深度融合，攻克癌症这一世界性难题指日可待。

南京大学2021级博士生季士亮为论文第一作者，南京大学张峻峰教授为论文通讯作者。

http://doi.org/10.1126/sciadv.ado5600

制版人：十一

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