上海
造血干细胞（HSCs） 位于血细胞分化谱系的最顶端，人体血细胞的更新和补充依赖于造血干细胞的自我更新 （self-renewal） 及其多谱系分化 （multi-lineage differentiation） 的功能。深入理解造血干细胞自我更新及分化的分子机制对于理解干细胞功能及推进再生医学 （例如骨髓移植） 的发展至关重要。近年来，多项研究表明翻译因子参与造血干细胞稳态调控，与前体细胞和成熟细胞相比，造血干细胞的翻译速率较低，过高的翻译会促进HSC的分化或者加速其向恶性血液疾病的进程。由于HSC数目稀少，造血系统各细胞亚型、特别是HSC的翻译组景观以及翻译因子如何影响HSC自我更新在很大程度上仍不清楚。
2025年1月31日，浙江大学医学院、附属第一医院、良渚实验室钱鹏旭研究员，联合中国医学科学院基础医学研究所王芳教授、中国医学科学院输血研究所余佳教授以及解放军总医院第五医学中心刘兵教授团队，在Nature Cell Biology杂志上发表了题为SNORD113-114 cluster maintains hematopoietic stem cell self-renewal via orchestrating the translation machinery的研究论文。
研究人员首先从小鼠骨髓中分离出长期造血干细胞（LT-HSCs） 、多能祖细胞（MPPs） 、定向祖细胞 （CLPs、CMPs、GMPs和MEPs） 和成熟谱系细胞 （髓系细胞、B细胞、T细胞和红细胞） 。随后，利用全新优化的超低量Ribo-seq技术 （Ultra-low input Ribo-seq） ，获得了上述所有造血细胞的翻译组图谱。进一步利用无监督聚类分析生成了每种细胞类型的特征基因翻译指纹，提示其参与特定的细胞命运决定。此外，Go-term分析揭示了特定细胞类型中富集的特征通路。在HSC中富集的通路与rRNA加工、细胞粘附、细胞周期、Wnt信号传导等有关。值得注意的是，与MPP相比，HSC中翻译上调的基因在小核仁RNA结合、永久性造血和snoRNP复合物在内的通路中富集，表明snoRNAs在维持HSC特殊的翻译状态及功能稳态中起着关键作用。
小核仁RNA （snoRNA） 是一类相对保守且主要存在于核仁中的非编码小RNA分子，长度大约在50-260 nt之间。snoRNA可与其它蛋白分子，例如：FBL、DKC1，结合形成snoRNP复合物，催化目标RNA在特定位点形成2’-O-Me或假鸟苷酸化 （pseudouridylation） 修饰，二者皆为rRNA中最主要的修饰。然而，目前snoRNA对造血干细胞稳态的调节作用与机制仍待深入研究。
接下来，研究人员系统表征了上述所有血细胞中的snoRNA水平，发现SNORD113-114聚簇中的snoRNA主要在LT-HSC中表达，提示其在维持HSC稳态中发挥重要作用。因此，研究人员构建了SNORD113-114敲除小鼠，并且发现母本敲除 （Mat-KO） 小鼠的HSC自我更新功能显著受损，而父本敲除 （Pat-KO） 的HSC功能未表现出异常。进一步研究发现，SNORD113-114 Mat-KO的小鼠HSC中，rRNA上2’-O-Me修饰水平降低、pre-rRNA加工过程受阻，导致核糖体60S亚基组装异常、翻译功能受损，最终诱发核仁应激 （nucleolar stress） ，造成HSC细胞周期阻滞，并诱发凋亡（图1）。
该研究对于造血干细胞移植和血液系统疾病治疗领域具有一定的启示意义。首先，利用超低起始量Ribo-seq技术对血液系统中的各种细胞进行了系统性的翻译组表征，这对于数目稀少的造血干祖细胞，尤其是造血干细胞来说是非常不容易实现的。尽管HSC整体翻译水平较低，但其中一些重要的基因以及信号通路，例如糖酵解通路、非经典Wnt通路以及rRNA修饰加工相关通路，对于维持HSC稳态平衡是必不可少的。其次，不同血液细胞中都有各自特征性表达的snoRNA分子，提示其对于细胞命运决定以及稳态维持至关重要，SNORD113-114聚簇能够通过影响翻译体系，维持HSC翻译体系功能及其稳态平衡。最后，有研究表明该snoRNA在血液系统疾病中表达水平异常，这对于未来血液系统疾病的诊断、预后以及治疗有着重要的启示意义。
图1 SNORD113-114 cluster通过影响翻译系统调控HSC自我更新
浙江大学医学院、附属第一医院、良渚实验室钱鹏旭研究员，中国医学科学院基础医学研究所王芳教授，中国医学科学院输血研究所余佳教授以及解放军总医院第五医学中心刘兵教授为本文的共同通讯作者。浙江大学医学院王辉、张召茹、姜蓬垒、韩颖丽，中国医学科学院基础医学研究所韩晨曦、徐嘉悦为该论文的共同第一作者，北京协和医院血液内科李剑主任、解放军总医院第五医学中心周杰研究员及浙江大学盛静浩、刘建钊团队成员参与了本项研究。
招聘信息：因课题开展需要，钱鹏旭课题组长期招聘特聘研究员和博士后研究人员。要求具备细胞生物学、分子生物学、纳米医学或生物信息学等相关领域研究经验，年龄原则上不超过35岁，工资待遇可根据申请人资质和能力商议。有意申请者请投递简历。
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https://www.nature.com/articles/s41556-024-01593-7
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