Cell Metab | 黄燕/彭慧/陆仁斌团队揭示过度运动通过肌源性细胞外囊泡促进肝纤维化

运动训练是预防代谢性疾病，如肥胖、糖尿病和脂肪肝等的公认方法。然而，过度的运动训练可能导致不良健康结果，包括身体机能下降、炎症反应的增加和免疫功能障碍等等。值得注意的是，已有文献报导过度运动会损害线粒体功能并加剧机体胰岛素抵抗【1】。因此，过度运动对机体其他方面的影响仍有待进一步探究。

骨骼肌可以分泌细胞外囊泡（EVs）。小细胞外囊泡 （sEVs） 作为EVs的一种亚型，其直径小于200纳米，能够携带并转运蛋白质、核酸和脂质等成分，从而对靶细胞发挥调节作用。sEVs的内容物会根据生物状态的变化而发生选择性装载。已有研究报导多种机制参与调控这一过程，如液-液相分离 （LLPS） ，一种分子浓缩成液体相的过程，在叶绿体或者自噬体等形成过程中参与调控其内容物的选择【2,3】。运动可以刺激肌肉释放sEVs【4】，而过度训练是否通过肌肉释放sEVs来发挥其影响，目前尚不清楚。

2025年1月28日，中南大学内分泌研究中心黄燕/彭慧/陆仁斌团队在Cell Metabism上发表了题为Muscle-derived small extracellular vesicles induce liver fibrosis during overtraining的研究论文，该研究发现了过度运动训练可以通过肌肉来源的细胞外囊泡促进肝脏纤维化。

首先，研究者们通过分析人群数据发现，大量高强度运动训练会增加肝脏纤维化的风险。他们进一步利用小鼠模型证实了过度运动能够造成肝纤维化表型。由于高强度运动会促使肌肉分泌大量乳酸，研究者们通过敲减乳酸脱氢酶A （LDHA） 以及构建肌注乳酸模型，证实了肌肉中乳酸的累积是促进肝纤维化形成的关键因素。在排除多种潜在影响因素后，研究者们发现，在乳酸累积过程中，肌肉分泌的sEVs介导了促纤维化的效应，其中FBXO2蛋白发挥了主要作用。值得注意的是，FBXO2被分选到sEVs的过程是由SORBS3的乳酸化修饰所调控的。当SORBS3发生乳酸化修饰时，它可以发生相变，显著增强SORBS3-FBXO2-FLOT1之间的相互作用，从而将FBXO2选择性地装载进sEVs中。由于这种富含FBXO2的肌源性sEVs的产生与乳酸密切相关，研究者们将其命名为乳酸小体 （Lactate Body） 。在机制上，乳酸小体能够分布到肝细胞中，释放FBXO2并促进MCL1的降解，进而导致肝细胞的凋亡和肝星状细胞的激活。研究还发现，红景天苷可以通过减少乳酸的生成有效抑制乳酸小体的形成，从而为过度训练诱导的肝纤维化提供了一种潜在的治疗方法。

中南大学湘雅医院内分泌研究中心黄燕副研究员为本文最后通讯作者，彭慧研究员、陆仁斌助理研究员为本文共同通讯作者。三位通讯作者皆为中南大学湘雅医院内分泌研究中心罗湘杭团队成员。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.005

参考文献：

1. Flockhart, M., et al. Excessive exercise training causes mitochondrial functional impairment and decreases glucose tolerance in healthy volunteers. Cell metabolism 33, 957-970.e956 (2021).

2. Ouyang, M., et al. Liquid-Liquid Phase Transition Drives Intra-chloroplast Cargo Sorting. Cell 180, 1144-1159.e1120 (2020).

3. Sun, D., Wu, R., Zheng, J., Li, P. & Yu, L. Polyubiquitin chain-induced p62 phase separation drives autophagic cargo segregation. Cell research 28, 405-415 (2018).

4. Whitham, M., et al. Extracellular Vesicles Provide a Means for Tissue Crosstalk during Exercise. Cell metabolism 27, 237-251.e234 (2018).

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