2025 ASCO GI | TOPAZ-1研究探索性分析：胆道癌血液样本检测具有潜在的临床应用价值，刘连新教授深入解读

前言

2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2025 ASCO GI）于当地时间1月23日至25日在美国加利福尼亚州旧金山举行。作为全球肿瘤学领域的学术盛会之一，大会聚焦胃肠道肿瘤，为全球该肿瘤领域相关专家学者提供了共探肿瘤治疗前沿进展的优质平台。在胆道癌（BTC）领域，全球多中心III期研究TOPAZ-1打破了十余年来晚期BTC生存不足一年的瓶颈，为患者带来了显著的生存获益1。本次大会报道了该研究的探索性分析2结果，有望为无法进行肿瘤组织活检或不宜活检的患者提供新的检测方法。为此，医脉通特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新教授予以点评。

专家简介

刘连新 教授

• 中国科学技术大学附属第一医院

• 中国科学技术大学讲席教授、医学博士、博士生导师

• 中国科学技术大学党委常委、副校长

• 中国科学技术大学生命科学与医学部党委书记

• 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）党委书记

• 中组部“万人计划”领军人才入选者、教育部长江学者特聘教授、科技部中青年科技创新领军人才

• 科技部重大研发专项首席科学家、教育部创新团队发展计划首席科学家

• 国务院特殊津贴获得者、国家卫健委有突出贡献的中青年专家

• 中国医师协会外科医师分会副会长

• 中华医学会外科学分会委员、实验与转化医学学组副组长

• 中国临床肿瘤学会微创外科委员会候任主委

• 中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主委

• 美国外科学院会员(FACS)、英国皇家外科学院会员(FRCS)

• 国际肝胆胰协会委员(IHPBA)、国际腹腔镜肝切除委员会创始会员(ILLS)

• 国际肿瘤和消化外科医师委员会委员(IASGO)、英国肝胆胰协会荣誉会员(GIHPBA)

血液ctDNA检测在临床实践中具有潜在应用价值

TOPAZ-1研究1是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期注册临床试验，旨在探索度伐利尤单抗+吉西他滨和顺铂（GemCis）对比安慰剂联合GemCis治疗晚期BTC的疗效和安全性。其主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。2024年ESMO ASIA大会公布的结果3显示，经过3年的持续随访，度伐利尤单抗+GemCis组和安慰剂+GemCis组的mOS分别为12.9个月和11.3个月，HR从0.76降至0.74，随着随访时间的延长，OS成熟度更高，OS HR值进一步降低；度伐利尤单抗+GemCis组的3年OS率为14.6%，相较于安慰剂+GemCis组翻倍（6.9%）；度伐利尤单抗联合GemCis显示出持续且具有临床意义的长期生存获益。

图1 TOPAZ-1研究3年OS结果

近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）在肿瘤检测突变、指导治疗决策方面已经展现出了良好前景，并且在无法进行肿瘤组织活检或不宜活检的情况下，ctDNA有望获得检测结果。本次探索性分析对TOPAZ-1研究中患者的血液样本进行了ctDNA检测，旨在从血液中检测出具有临床可操作的基因突变，并探究该方法对晚期BTC患者治疗决策的指导价值。

本次分析针对TOPAZ-1研究中，患者基线存在可评估的肿瘤样本和可评估的血液样本。回顾性分析其基线基因组改变情况，同时分析肿瘤组织样本和血液样本中基因突变的发生率，并对同时拥有肿瘤组织样本和血液样本的患者，对肿瘤样本中的基因改变情况与血液样本中的ctDNA的正负百分比进行一致性评估，并在各基因突变亚组中，回顾性分析度伐利尤单抗+GemCis对比安慰剂+GemCis的OS和PFS。

图2 TOPAZ-1研究中的生物标志物可评估人群

BEP：biomarker evaluable patients，生物标志物可评估人群；Plasma BEP：血液生物标志物可评估人群；Tumor BEP：肿瘤生物标志物可评估人群；Combined BEP：合并生物标志物可评估人群

结果显示，最常见的基因突变（在两种BEP中的发生率均＞15%）是TP53、KRAS和ARID1A。

图3 两种BEP中的基因突变情况

TOPAZ-1研究中血液样本ctDNA所描绘的基因组图谱，总体上与既往报道的组织基因组图谱相符。在Combined BEP中，血液样本ctDNA检测到的相对突变发生率和整体突变情况与肿瘤组织样本中的检测结果基本一致，但也存在一些例外情况。复杂的基因突变（如基因扩增、重排或纯合缺失），在血液样本ctDNA中检测到的突变率较低（如FGFR2、ERBB2以及CDKN2A/2B/MTAP基因）。此外，在Combined BEP中按不同地理区域分组，大多数常见的、临床可操作基因突变的检测率相近。

图4 Combined BEP中血液样本和组织样本基因突变的检测率

图5 Combined BEP中不同地理区域基因突变的检测率

根据原发肿瘤部位，在Plasma BEP与Tumour BEP中，大多数常见的基因突变和临床可操作基因突变的检出率相近。

图6 两种BEP中不同原发肿瘤部位基因突变的检测率

在Combined BEP中，肿瘤组织样本与血液样本ctDNA之间，临床可操作基因突变的总体一致率超过89%，阴性一致率超过95%。对于更为复杂的临床可操作基因突变，阳性一致率明显较低：ERBB2扩增（52%）和FGFR2融合（47%）。

表1 Combined BEP中血液样本和组织样本的可操作基因突变情况

在Plasma BEP中，对于大多数基因突变亚组和野生型亚组，度伐利尤单抗联合GemCis方案对比安慰剂联合GemCis方案的OS HRs小于1。ARID1A、ERBB2基因突变的OS HRs大于1，这与既往报道的Tumour BEP情况类似。

图7 Plasma BEP中变异基因在度伐利尤单抗或安慰剂联合GemCis组的OS结果

与此同时，在Plasma BEP中，对于大多数基因突变亚组和野生型亚组，度伐利尤单抗联合GemCis方案对比安慰剂联合GemCis方案的PFS HRs小于1。ARID1A、IDH1和ERBB2基因突变的PFS HRs大于1。

图8 Plasma BEP中变异基因在度伐利尤单抗或安慰剂联合GemCis组的PFS结果

总体而言，TOPAZ-1研究的探索性分析结果表明，对于单点基因突变（如单核苷酸变异），血液ctDNA检测与肿瘤组织检测的结果总体一致，突变发生率相近，这表明血液ctDNA检测在临床实践中具有潜在应用价值。对于FGFR2和ERBB2基因等复杂变异，血液ctDNA检测结果与肿瘤组织检测结果缺乏一致性，这表明对于这些复杂变异，需要进行肿瘤组织检测。

专家点评

多年以来，晚期BTC的一线标准治疗方案化疗为患者带来的获益已达瓶颈，可喜的是，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫联合化疗方案开启了BTC治疗的新篇章，尤其是全球首个免疫联合化疗一线治疗BTC获得阳性结果的III期临床试验TOPAZ-1研究1,2，实现了OS、PFS、ORR的全方位获益，且经过3年随访，该研究进一步证实了度伐利尤单抗联合GemCis方案在晚期BTC患者中的长期、持续获益。

近年来，随着精准诊疗理念的普及，肿瘤领域已经能够基于更准确和高分辨率的肿瘤分子分层进行个体诊断、治疗和预后。多项研究已经表明特定的驱动基因突变与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗效果相关4，在具有可操作基因突变的范围内，进一步筛选出与此类患者ICI治疗的生存获益相关的特定基因突变，有利于更准确地预测ICI的治疗疗效。另外，BTC基因检测通常是基于肿瘤组织标本进行的，然而，由于各种原因，晚期BTC经常难以获取足够的组织标本用于病理分析和基因检测。因此，有必要探索在晚期BTC中基于血液检测可操作基因突变的可行性。

基于上述情况，本次TOPAZ-1研究的后续分析2比较了肿瘤患者组织样本和血液样本的基因突变发生率，并对可操作基因突变的情况进行了探索性分析，结果显示，在Combined BEP中，血液样本ctDNA检测到的相对突变发生率和整体突变情况与肿瘤组织样本中的检测结果基本一致，但相对复杂的基因突变在血液样本中发生率较低。这表明，血液ctDNA检测在临床实践中具有潜在应用价值，而复杂的基因突变则需要进行肿瘤组织检测（如FGFR2、ERBB2、CDKN2A/2B/MTAP基因等）。

在评估可操作基因突变能否预测ICI治疗疗效的分析中，Plasma BEP检测结果显示，对于大多数基因突变亚组和野生型亚组，度伐利尤单抗联合GemCis方案对比安慰剂联合GemCis方案的OS HRs、PFS HRs均小于1，提示这部分基因变异患者可从度伐利尤单抗联合GemCis方案中获益。上述分析结果进一步明确了常见的多数基因突变和野生型BTC患者对于度伐利尤单抗联合GemCis方案的OS和PFS获益，可为治疗策略的制定提供参考。

参考文献：

1.Oh DY, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI. Abstract 378.

2.Oh DY, et al. Analysis of clinically actionable alterations in baseline tumor versus plasma samples in participants of the TOPAZ-1 study of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. 2025 ASCO GI. Abstract 625.

3.Oh DY, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer (aBTC)2024 ESMO ASIA 135P.

4.Bai, et al. Predictive biomarkers for cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors. Biomark Res. 2020 Aug 26;8:34.

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正确答案：A

撰写：Capps

审校：Robert

排版：Squid

执行：Squid

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