癌症的14大标志性特征

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前言

2000年，麻省理工学院的Robert A. Weinberg教授和Douglas Hanahan教授共同在Cell 杂志上发表了第一版“The Hallmarks of Cancer”。文章问世后，立刻成为领域内的经典综述，后来更是成为Cell 杂志历史上被引用次数最多的综述之一。

文章梳理了过去近百年的肿瘤研究进展和发现，总结了“癌症的6大标志性特征”：1、持续的增值信号（Sustaining Proliferative Signaling）；2、逃避生长抑制（Evading Growth Suppressors）；3、抵抗细胞死亡（Resisting Cell Death）；4、无限复制的能力（Enabling Replicative Immortality）；5、促血管生成（Inducing Angiogenesis）；6、组织侵袭和转移（Activating Invasion and Metastasis）。

随后在2011的新版中，在原有的6大标志性特征的基础上增加了4个新的标志性特征，分别是：细胞代谢重编程（Reprogramming Energy Metabolism）；逃避免疫清除（Evading Immune Destruction）；肿瘤促炎症作用（Tumor-Promoting Inflammation），基因组的不稳定性和突变（genome instability and mutation）。

在最新的2022年版本中，作者再度增加了4个特征，分别是：解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突变表观遗传重编程（Non-mutational epigenetic reprogramming）、多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）和衰老细胞（Senescent cells）。这些癌症标志的综合化概念使我们能够更充分地理解癌症发生和恶性发展的机制，并将这些知识应用到癌症治疗中。

1. 持续的增殖信号

可以说，癌症细胞最基本的特征就是它们维持慢性增殖的能力。人类肿瘤中的体细胞突变通常激活由生长因子受体触发的增殖信号回路，例如约40%的人类黑色素瘤含有影响B-Raf蛋白结构的激活突变，导致通过Raf到丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径的组成性信号传导激活。同样，在一系列肿瘤类型中检测到磷酸肌醇3激酶催化亚基的突变，这些突变导致过度激活PI3激酶信号通路，包括其关键的Akt/PKB信号转导子。

另一方面，负反馈回路通常抑制各种类型的信号传导，确保对细胞增殖的稳态调节。这些反馈机制中的缺陷能够增强增殖信号，例如影响ras基因的致癌突变会损害ras GTP酶的活性，这是一种内在的负反馈机制。类似的负反馈机制还包括PTEN磷酸酶，它通过降解其产物磷脂酰肌醇（3,4,5）三磷酸（PIP3）来对抗PI3激酶。PTEN功能缺失突变放大PI3K信号传导并促进肿瘤发生。

2. 逃避生长抑制

除了诱导和维持积极作用的生长刺激信号的标志性能力外，癌症细胞还必须规避负面调节细胞增殖的强大程序，其中许多程序依赖于肿瘤抑制基因的作用。例如RB（视网膜母细胞瘤相关）和TP53蛋白，它们作为两个关键的互补细胞调节回路中的中央控制节点，控制细胞增殖的决定，或者激活衰老和凋亡程序。

3. 抵抗细胞死亡

细胞凋亡导致的程序性细胞死亡是癌症发展的自然屏障。肿瘤细胞进化出多种策略来限制或规避凋亡，最常见的是TP53肿瘤抑制功能的丧失；此外，肿瘤可以通过增加抗凋亡调节因子（Bcl-2、Bcl-xL）或存活信号（Igf1/2）的表达，通过下调促凋亡因子（Bax、Bim、Puma），或通过阻断外源性配体诱导的死亡途径来实现类似的目的。

4. 无限复制的能力

多项证据表明，保护染色体末端的端粒在无限增殖能力中起着核心作用。端粒酶是一种专门的DNA聚合酶，它将端粒重复片段添加到端粒DNA末端，在绝大多数（约90%）自发永生化的细胞（包括人类癌症细胞）中显著表达。通过延长端粒DNA，端粒酶能够对抗在没有端粒酶的情况下会发生的渐进性端粒侵蚀。形成肿瘤的变异细胞的最终永生化归因于它们能够将端粒DNA维持在足以避免引发衰老或凋亡的长度，最常见的是通过上调端粒酶的表达，或者通过另一种基于重组的端粒维持机制来实现。

5. 促血管生成

与正常组织一样，肿瘤需要营养和氧气的维持，以及排出代谢废物和二氧化碳的能力，由血管生成过程产生的肿瘤相关新生血管系统满足了这些需求。在肿瘤进展过程中，“血管生成开关”几乎总是被激活并保持开启状态，导致正常静止的血管系统不断长出新的血管，帮助维持不断扩大的肿瘤生长。

6. 激活侵袭和转移

随着上皮组织产生的癌症发展到更高的病理恶性程度，反映在局部侵袭和远处转移中，相关的癌细胞通常会发生形状改变以及与其他细胞和细胞外基质（ECM）的附连。最具特征的改变涉及癌细胞失去E-钙粘蛋白，这是一种关键的细胞间粘附分子。此外，在一些高度侵袭性的癌症中，编码其他细胞间和细胞间ECM粘附分子的基因的表达明显改变，而那些有利于细胞静止的基因通常被下调。相反，通常与胚胎发生和炎症过程中发生的细胞迁移相关的粘附分子通常会上调。

7. 基因组的不稳定性和突变

上述多重标志的获得在很大程度上取决于肿瘤细胞基因组的一系列改变。简单地说，某些突变基因型赋予细胞亚克隆选择性优势，使其能够在局部组织环境中生长并最终占据主导地位。因此，多步肿瘤进展可以被描述为一系列克隆扩增，每一个克隆扩增都是由偶然获得的赋能突变基因型触发的。由于遗传表型，如肿瘤抑制基因的失活，也可以通过DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制获得，因此一些克隆扩增很可能是由影响基因表达调控的非突变变化引发的。

8. 肿瘤促炎症作用

已经大量证据表明，肿瘤相关的炎症反应对肿瘤进展具有重要的促瘤作用；炎症可以通过向肿瘤微环境提供生物活性分子来促进多种标志性能力，包括维持增殖信号的生长因子、限制细胞死亡的存活因子、促血管生成因子、促进血管生成、侵袭和转移的细胞外基质修饰酶，以及导致EMT和其他标志性促进程序激活的诱导信号。

重要的是，在某些情况下，炎症在肿瘤进展的早期阶段就很明显，并且能够促进早期肿瘤发展。此外，炎症细胞可以释放化学物质，尤其是活性氧，这些化学物质对附近的癌细胞具有积极的致突变性，加速其向恶性程度升高状态的遗传进化。因此，炎症可以被视为一种赋能特征，因为它有助于获得核心标志性能力。

9. 能量代谢重编程

代表肿瘤疾病本质的慢性且通常不受控制的细胞增殖不仅涉及细胞增殖的失控，还涉及能量代谢的相应调整，以促进细胞生长和分裂。Otto Warburg首先观察到癌细胞能量代谢的异常特征：即使在有氧的情况下，癌细胞也可以通过将其能量代谢主要限制在糖酵解上来重新编程其葡萄糖代谢，从而重新编程其能量产生，导致一种被称为“有氧糖酵解”的状态。增加糖酵解可以将糖酵解中间体转移到各种生物合成途径，包括产生核苷和氨基酸的途径；这反过来又促进了组装新细胞所需的大分子和细胞器的生物合成。

10. 逃避免疫清除

长期以来的免疫监测理论认为，细胞和组织由一个高度敏感的免疫系统持续监测，这种免疫监测负责识别和消除绝大多数早期癌细胞，从而消除早期肿瘤。根据这一逻辑，肿瘤以某种方式避免了被免疫系统检测到，或者能够限制免疫杀伤的程度，从而避免根除。临床数据也支持在多种人类癌症中存在抗肿瘤免疫反应，例如，结肠和卵巢肿瘤患者严重浸润CTL和NK细胞，其预后优于缺乏这些杀伤淋巴细胞的患者。事实上，实际的肿瘤-宿主的免疫相互作用更加复杂，因为高度免疫原性的癌细胞很可能通过产生抑制性的免疫微环境而使免疫系统的功能失效以逃避免疫破坏。

11. 解锁表型可塑性

12. 非突变表观遗传重编程

基因组不稳定和突变的赋能特征是癌症形成和发病机制的基本组成部分。除此之外，还有一种明显独立的基因组重编程模式，涉及基因表达的纯粹表观遗传学调控变化，这种模式称为“非突变表观遗传重编程”。即DNA序列没有发生变化，但基因功能发生了可遗传的变化。也包括三个方面：诱导表观重编程的环境机制、表观调节异质性和肿瘤微环境基质细胞的表观调控。

13. 多态性的微生物组

大量存在于结肠、其他黏膜及其连接部位，或肿瘤内部的微生物群落构成肿瘤的微生物组。人们越来越认识到，由微生物组创建的生态系统对健康和疾病有着深远的影响。对于癌症，大量证据表明，群体中个体之间微生物群的多态性变异可能对癌症表型产生深远影响。它们可以通过诱导或抑制多种标志性能力，从而在癌症发生、进展和治疗反应中具有重要作用。

14. 衰老细胞

细胞衰老通常被认为是维持组织稳态的一种不可逆的抑癌性保护机制，然而越来越多的证据表明，在某些情况下衰老细胞可以通过衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）等方式促进肿瘤的发生和发展。不过，衰老作为一个肿瘤标志的研究仍在起步阶段，还需进一步的广泛验证和严谨审视。

小结

癌症的概念化、标志化概括可以作为一种具有启发意义的工具，有利于将跨越癌症表型和基因型的巨大复杂性凝练为包括几项基本原则的一套简洁理论。随着对癌症发生、发展机制的认识不断深化，这一复杂疾病在其他方面的多种特性也表现出概念化为标志性特征的潜力。

癌症的多样性具有令人生畏的广度和范围，其多样性表现跨越了遗传学、细胞和组织生物学、病理学，和治疗响应特征。人类越来越强大的实验技术和计算工具正在形成关于癌症所包含的各种疾病的多种表现形式的海量“大数据”。而癌症标志的综合化概念有助于将这种复杂性逐步提炼为一套逻辑化的科学理论。从而使我们可以更充分地理解癌症发生和恶性发展的机制，并将这些知识应用到癌症治疗中。

参考文献：

1.Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000; 100(1): 57-70.

2. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011; 144(5): 646-674.

3. Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022; 12: 31-46.

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