仿制药不是“盗版”药！

仿制药价格便宜归便宜，但在实际应用中对其安全性，有效性的担忧一直存在。

这样的担忧并非最近就有的也并非我们自己的仿制药才有的，这个事情的的始作俑者是1984年美国通过的Hatch-Waxman法案（中文可翻译为《药品价格竞争和专利期补偿法案》）。

这个法案最关键的地方是简化了FDA对仿制药的要求，允许仿制药厂仅证明其产品和参比没有显著差异即可。

在此之前，FDA要求仿制药的开发需要进行成本高且耗时的临床前和临床试验（I、II和III期研究）作为对原研产品疗效和安全性的相似研究。所以那时候，大家搞仿制药的积极性不是太高。

Hatch-Waxman法案后，仿制药申请不需要再进行创新药类似的临床前和临床研究，用相对简单的生物利用度和生物等效性来代替即可。

这样，仿制药不再需要和创新药一样的研发过程，只需要进行简单“逆向工程”就可以了。因此，对仿制药来说，无论是研发费用还是研发耗时就大大被压缩！

在这个大背景下，仿制药的热潮开始起来了！也是由此，逐渐形成了目前全球不同监管体系下仿制药的监管评价体系（这就包括我们国家），也就产生了文初所说的问题！

一、仿制药需要做哪些研究？

现阶段监管批准仿制药是基于假设：如果仿制药和原研药可达到相同的吸收速率和程度，那么仿制药将具有和原研药一样的临床效果。

在这个假设下，FDA批准仿制药必须满足：含有与原研药相同的活性成分（非活性成分可以有所不同）、药品的强度、剂型和给药途径相同、具有相同的适应症、具有生物等效性、满足同批次的同一性、强度、纯度、质量要求、使用与原研产品要求的FDA规定的GMP的严格标准进行生产。

所以仿制药需要做的研究包括：

首先是，对参比制剂的分析，充分表征参考的原研药，作为后续研究的标准线。如，化学性质、药物-赋形剂相互作用、合适的容器等。这不分工作主要是情报、信息相关的“纸上谈兵”！

第二是，仿制药的工艺开发和生产。这包括，配方的选择、制剂的特性、杂质的研究、稳定性研究及最终关键批次的生产等等。

这里考验的就是实打实的研发能力，不过由于有原研药参考，相当于开卷考试，比创新药的开发要简单多了。

这里要注意的，仿制药允许使用不同赋形剂（非活性成分），包括使用不同填充剂、稳定剂、不同口味和不同颜色等。因此，仿制药的味道和外观可能与原药不同，片剂也可以具有不同形状。

最后，是生物等效性研究（BE）。这个研究的意思是，当仿制药的吸收速率和程度与原研药没有显示出差异就证明了生物等效性。也就是说，能在临床上和原研药品形成互换。

这部分会涉及临床研究，FDA建议至少12名受试者，但大多数研究包括 24至36名受试者。

FDA对生物等效性的正式定义是：以相同摩尔剂量给药时，药物等效物或药物替代品中的活性成分或活性部分在药物作用部位可用的速率和程度不存在显着差异在适当设计的研究中类似条件下的剂量。

因此，生物等效药物是指在相似实验条件下以相同摩尔剂量给予患者或受试者时，吸收速率和吸收程度没有统计学差异的药物等效物。

目前，FDA在评估新仿制药时使用的生物等效性限制是仿制药的生物利用度为原研药的80-125%。记住这个范围，因为可能表明原研药和仿制药间可能存在25%的差异，这也是文初争议的产生的底层证据。

二、仿制药注册的逻辑

据Hatch-Waxman法案，仿制药向FDA提交上市药申请（ANDA），基于原研药物专利的情况，有四种形式：

第一，原研药无专利。这种情况下，FDA可能会立即批准该仿制药。

第二，原研药物的上市专利已过期。这种情况下，FDA也可能立即批准该仿制药。

第三，原研药物的专利尚未过期，并将在特定日期到期。这种情况下，FDA可以批准仿制药，但生效日期是原研专利到期之日。

第四，是其中最重要的一个。在这个情形下，仿制药公司质疑创新药的专利，称该专利无效，一开始就不应该被授予，或者仿制药没有侵犯专利，这催生了医药界常用的一个名词：专利挑战。

第一家挑战专利获胜的仿制药公司将获得180天的排他销售权。这意味着6个月内没有竞争对手可以进入市场。这是FDA对仿制药公司给予的激励措施，以取缔欺诈性专利，从而大大降低药物价格。

由于上述规定，同时引出了医药界常用的另一个名词：专利悬崖！当创新药的专利失效时，仿制药以便宜得多的价格进入市场。这导致创新药在专利到期后的一年内销售额急剧下降。最终价格稳定在原价格的20%左右。

三、仿制药的商品名

由于商标法，仿制药不能与原药具有相同的品牌名称。仿制药的名字有四种类型：无品牌仿制药、品牌仿制药、授权仿制药和特殊仿制药。

无品牌仿制药，是仅按药物API的名称出售的药物。这大多用于由政府或者非盈利组织向大众提供药物。如，政府购买大量药物免费分发扑热息痛。

品牌仿制药和原研药物完全相同的成分，但拥有自己的品牌标识，可以收取品牌溢价。某些情况下，公众更喜欢品牌，愿意为质量保证支付一定溢价。

授权仿制药与原研药完全相同，具有完全相同的赋形剂、形状和大小。原研药不会仅因专利过期就停产，相反，他们会降低药物价格并将其作为授权仿制药出售，这通常比品牌仿制药略有溢价。

(胖猫以为，品牌仿制药，这可能是我们的仿制药市场值得学习、引到和发展的方向之一！我们需要一批自己的梯瓦、山德士！)

特殊药物是用于治疗慢性和复杂疾病的高价值药物。这是非常昂贵的药物，它们的仿制药也比简单的仿制药售价更高。

FDA批准的仿制药有专门的Orange Book数据库查询，也称橙皮书，每隔几周更新一次。可以按活性成分或专有（品牌）名称进行搜索。

四、仿制药的意义

仿制药在降低医疗成本方面非常重要。在贫穷和发展中国家，或者对于经济能力较低的患者，无力承担专利药品的高额费用，仿制药挽救并改善了许患者的生命。

仿制药通常比原研药便宜20%-90%，从美国市场看，仿制药占美国药品销售量的90%，但仅占价值的22%。生物仿制药的情况也非常类似，请参考《生物类似药监管考量的几个点！》。

另一项数据表明，仅2010年，美国卫生系统使用仿制药节省了1580亿美元，平均每周节省30亿美元；GPhA的一项研究表明，2001-2010年间，仿制药处方为美国节省了9310亿美元。

其实作为全球药物的老大FDA一直在站在自己国家自己的患者的立场上思考这个问题。这种思考的直接体现是跨度将近一个世纪的各种药物相关立法的出现。

这些法规，兼顾了不断发展的药物研发和临床科学实践，同时又结合了自己国家患者和医疗系统面临的实际的、实践角度的问题，最终实现了局部利益的相对最大化！

有一说一，这个科学演进的监管体系值得我们好好研究和学习~

胖猫说

从胖猫看来，用仿制药代替原研绝对不意味着牺牲药物的质量，哪怕一点点。但同时对于仿制药商，也没必要要求他们重金投入各种研究证明安全和有效性，这样搞，药物价格就没法降下来了。

因此，在这中间需要平衡需要基于监管的科学和实际国情问题的综合考量。

所以：中国的仿制药，真的要好好思考怎么解决中国患者的问题了！