重塑肿瘤微环境！国外学者发文：胰腺癌患者治疗新选择

【导读】本研究着重于 CAF 功能，对代谢失调与 PDAC 的关联进行了分析。

1月20日，意大利罗马大学研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“The GLP-1R agonist semaglutide reshapes pancreatic cancer associated fibroblasts reducing collagen proline hydroxylation and favoring T lymphocyte infiltration”，本研究中，研究人员发现与代谢紊乱相关的胰腺导管腺癌（PDAC）侵袭性增强与胶原纤维的富集有关，这是由于P4HA1功能增强所致。在代谢紊乱的情况下，P4HA1 促进胶原蛋白脯氨酸羟基化，增强胶原蛋白收缩力，阻止 PDAC 浸润。尤其是，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂司美格鲁肽可防止代谢紊乱依赖性 PDAC 间质沉积，并允许 T 淋巴细胞浸润，从而抑制肿瘤发展。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03263-w#Sec25

背景信息

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代谢综合征是一种复杂的代谢紊乱，其特征是至少同时出现高血压、肥胖、高血糖、高甘油三酯血症和高胆固醇血症这五种临床病症中的三种。由于其严重性和在西方国家的普遍性，以及对健康和医疗成本的严重影响，代谢综合征是一种值得特别关注的病理状况。根据荟萃分析，代谢综合征会增加患不同癌症的风险，尤其是胃肠道（GI）癌症，胃肠道癌症在全球发病率和死亡率排名前十的肿瘤中占有一席之地。胃癌和胰腺癌是胃肠道癌症中生存率最低的，约为 5%至 20%，缺乏常规的诊断筛查方案，且治疗选择有限。

在导致代谢综合征的临床病症中，高血糖和肥胖是胰腺癌的两个已知风险因素，此外还有吸烟和慢性胰腺炎。有趣的是，糖尿病不仅与胰腺癌的发病风险增加有关，而且可能是其发病的早期迹象之一。这使得糖尿病与胰腺癌之间的关联呈双向性且难以辨别。事实上，回顾性分析表明，葡萄糖耐量受损和高血糖在胰腺癌确诊前 30 至 36 个月就已出现，且近 50% 新确诊的胰腺癌患者根据空腹血糖水平符合糖尿病的诊断标准。

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺恶性肿瘤中发病率最高的类型，预计到 2030 年将成为第二大致命肿瘤。这是一种异质性疾病，5 年生存率约为 13%，由于诊断过晚，且与 KRAS 基因突变（90%的 PDAC 病例）密切相关。从组织学角度来看，由肿瘤上皮细胞构成的非典型肿瘤腺体出现在致密的纤维性间质中，这种间质是促进肿瘤生长和进展的物理屏障，还会阻碍抗肿瘤反应和药物输送。PDAC 的纤维性间质富含细胞外基质（ECM）沉积物、癌相关成纤维细胞（CAFs）和紊乱的内皮细胞，其抗肿瘤响应不足。根据转录组学分析，已提出不同的 PDAC 亚型来对患者进行分层。值得注意的是，根据间质组织情况，已描述并分类出特定的分子亚型，分为“正常”和“激活”两种，后者预后更差。

研究进展

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转录组学分析表明，与胶原蛋白生物合成、原纤维组织和细胞外基质（ECM）沉积相关的通路中涉及的基因存在显著的统计学失调，从而促进了胰腺肿瘤进展期间基质的发展。因此，研究人员对与胶原蛋白沉积相关的差异表达基因（DEGs）及其对高脂饮食（HFD）依赖性代谢改变的敏感性进行了专门分析。为了进一步探究这种酶在代谢综合征压力下胰腺导管腺癌（PDAC）发病机制中的作用，以深入了解与代谢综合征相关的 PDAC 高胶原沉积和低抗肿瘤反应的潜在分子机制，研究人员通过蛋白质印迹分析证实了高脂饮食（HFD）小鼠携带 KPC 组织样物的胰腺中 P4HA1 蛋白水平更高。研究分析表明，与 P4HA1 表达水平未被调节的胰腺导管腺癌（PDAC）患者相比，P4HA1 转录水平较高的 PDAC 患者在癌相关成纤维细胞（CAF）浸润特征方面表现出统计学上显著的富集。为了进一步研究 P4HA1 的酶活性，研究人员在源自低脂饮食（LFD）和高脂饮食（HFD）小鼠携带 KPC 类器官的胰腺冷冻切片中测定了羟脯氨酸水平。实际上，P4HA1 能催化胶原蛋白α链中甘氨酸 - X - Y 基序中 Y 位置的脯氨酸残基羟化为 4 - 羟脯氨酸，从而稳定胶原三螺旋结构。共聚焦分析表明，在高脂饮食（HFD）小鼠中，肿瘤病变区域 E - 钙粘蛋白阴性区域的羟脯氨酸染色增强，而低脂饮食（LFD）小鼠则无此现象。这一观察结果表明，在代谢紊乱条件下，基质区室中 P4HA1 的活性更高。免疫组织化学分析证实，在 HFD 小鼠中，Col1A1信号重叠，这表明 P4HA1 活性的增加可能局限于胶原蛋白合成区域。通过免疫组织化学分析对来自代谢综合征（D）患者的胰腺导管腺癌（PDAC）组织石蜡切片与非代谢综合征（ND）患者的组织进行比较，进一步证实了与代谢综合征相关的羟脯氨酸水平升高。综上所述，这些结果揭示了 P4HA1 在 PDAC 基质中的作用，即在代谢综合征条件下，它是胰腺癌发展中基质沉积的分子参与者，最终表明羟脯氨酸水平可能是 PDAC 的潜在生物标志物。

结论

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本研究阐明了代谢综合征与胰腺导管腺癌（PDAC）侵袭性增强之间的关联机制。SEMA 通过改变基质沉积使 T 淋巴细胞浸润，可能成为代谢综合征胰腺导管腺癌（PDAC）患者的另一种治疗选择，能够重塑胰腺肿瘤微环境（TME）。

【参考资料】

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03263-w#Sec25

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