Nat. Chem.：利用光诱导铜催化的亲核取代合成三级烷基胺

导读

近日，美国加州理工学院（California Institute of Technology）Gregory C. Fu课题组利用光诱导，在铜催化下实现了简单易得的仲胺和非活化烷基亲电试剂的偶联，合成了一系列不同的叔烷基胺类化合物。此外，作者对催化过程中所检测到的三个主要铜中间体进行了结构表征，并为催化循环的关键步骤提供了支持，其中包括铜(II)-胺中间体与烷基自由基的偶联形成C-N键。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-024-01692-w。

（图片来源：Nat. Chem.）

正文

叔烷基胺（即具有三个烷基取代基的胺）是一系列生物活性化合物中的重要亚单元（Fig. 1a），并且可以作为代谢不稳定官能团（如二烷基胺）的替代物（Fig. 1b）。虽然利用醛或酮的还原胺化或烷基化胺化可以获得某些叔烷基胺，但发展合成这一类重要分子的补充策略具有重要意义。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

利用烷基亲电试剂实现胺的烷基化不仅是基础有机化学中亲核取代的经典例子之一，也是制药工业中应用最广泛的转化之一。然而，这种方法的应用受到了烷基亲电试剂发生亲核取代过程限制：在S N 1反应的情况下，添加Brønsted酸或Lewis酸以促进碳正离子的形成从而导致胺作为亲核试剂的失活；在S N 2反应的情况下，HX（非活性亲电试剂）的消除或过烷基化（活性亲电试剂）经常发生（Fig. 1c）。因此，对于烷基胺的 N -烷基化过程，使用非活化的（例如烯丙基，苯基和正丙基）仲卤化物和叔卤化物极具挑战。最近，利用过渡金属催化可以有效解决氮亲核试剂（例如，咔唑、碳酰胺、亚胺和氨基甲酸酯）与非活化烷基卤的 N -烷基化的某些限制，但烷基胺作为亲核试剂的使用仅限于一个文献报道，即伯胺烷基化形成仲胺。然而到目前为止，还没有过渡金属催化非活化二级或三级亲电试剂对仲烷基胺进行 N -烷基化的报道。近日，美国加州理工学院Gregory C. Fu课题组发展了一种光诱导铜催化的反应体系，在温和条件下实现了非活化仲烷基和叔烷基卤化物与仲烷基胺的 N -烷基化，以良好的效率得到了一系列叔烷基胺类化合物（Fig. 1d）。

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首先，作者以4-溴哌啶-1-羧酸苄酯与二正丁胺作为模板底物对反应进行探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用CuBr (8 mol%), 双膦配体P(8 mol%),L1(8 mol%), CsOPh•H2O (2.0 equiv.), 在440 nm光照射下，乙醚中-10 oC反应，可以以96%的产率得到相应的叔烷基胺产物1。控制实验表明，在没有铜催化剂、配体以及光照条件下反应是不发生的。此外，此转化对水和氧具有一定的兼容性。值得注意的是，当将此转化放大至克级规模，仍可以以89%的产率得到产物，证明了此转化的实用性。

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察（Table 1）。实验结果表明一系列不同取代的环状或非环状二级烷基胺具有良好的兼容性（包括缩醛、醇、烯基、炔基、芳基三氟甲磺酸酯、苯并噁唑、苯并噻吩、环氧化物、吲哚、酮、腈、硫醚以及非活化的伯烷基氯），以59-99%的产率得到相应的产物1-12。值得注意的是，该方法可应用于生物活性化合物如desipramine和 norverapamil的官能团化（11和12）。此外，不同的环状与非环状二级烷基亲电试剂同样具有良好的普适性，以50-99%的产率得到产物13-29。值得注意的是， 这种铜催化合成叔胺的方法与相应酮的还原胺化之间存在显著的立体化学互补性。

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用富含Csp3-的电子等排体取代芳环已成为药物开发中的一种有效策略。这种方法在苯胺骨架存在的情况下特别有价值，由于苯胺可以在体内进行有害的代谢过程。因此，这种用于合成大位阻叔胺的光诱导铜催化N-烷基化策略可以应用于叔亲电试剂，从而获得N,N-二烷基苯胺的电子等排体，而利用还原烷基化构建这种C-N键是不可行的（Table 2）。其中一系列不同的非活化三级烷基亲电试剂以及伯胺和仲胺均可实现转化，以40-87%的产率得到相应的产物30-42。最后，作者开发了一种直接的三组分合成方法，可以从[1.1.1]丙烷合成对取代苯胺的电子等排体（Table 3）。

（图片来源：Nat. Chem.）

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由于此方法与其它过渡金属催化的方法有着本质上的不同，作者对反应机理进行了详细的研究。作者认为此转化按照如下机理进行（Fig. 2a）：光照后，PCuI(OPh) (A)被激发为[PCuI(OPh)]* (B)，其可以与烷基溴（R1-Br）通过单电子转移产生烷基自由基C(R1•)和铜（II）络合物，例如PCuII(OPh)Br (D)。随后烷基自由基与CuII(OPh)(NR2H)2 反应产生所需的偶联产物R1-NR2。随后，作者对部分转化反应混合物进行31P核磁共振检测，发现低场共振峰的比例随着时间的推移而增加（Fig. 2b）。此外，紫外-可见（UV-vis）光谱研究结果与31P核磁共振研究一致（Fig. 2c）。尽管具有相似的还原电位，[PCuI(OPh)]*和[PCuI(MSA)]*与烷基溴R1-Br的相互作用却大不相同（Fig. 2d）。在没有光照的情况下，PCuI（OPh）和PCuI（MSA）都不会与R1-Br发生反应（entries 1和2）。然而，在蓝色LED照射时， PCuI（OPh）存在的情况下，大量亲电试剂被消耗，而亲电试剂在PCuI（MSA）存在的情况下基本上不发生反应（entries 3和4）。因此，反应中PCuI（OPh）可能是主要的光催化剂，而不是PCuI（MSA）。通过Stern-Volmer淬灭研究，作者确定了[PCuI(OPh)]*与R1-Br反应的二阶速率常数：kq = 1.5 × 108 M−1 s−1（Fig. 2e）。作者将PCuI（OPh）和PCuI（MSA）的不同反应性归因于它们激发态的不同的发光衰减（Fig. 2f）。

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接下来，作者得出催化过程中的主要EPR-活性铜（II）物种为（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2 (E)（Fig. 3a），并探索了其捕获烷基自由基形成C-N键的能力。事实上，在（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2存在下，通过Co(dmgH)2(py)Cy的光解可以生成环己基自由基，从而导致N-烷基化的NR2H的产率为54%（Fig. 3b）。与Fig. 2a （A→E）中所述的机理一致，作者认为中间体（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2 (E)也是由Fc+[BArF4]−在NR2H和MSA钠盐存在下经历PCuI(OPh) (A)的单电子氧化产生的（Fig. 3c）。当用TDAE处理（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2 (E)时，在双膦配体P（1.0 equiv）和Cs（OPh）•H2O（12.0 equiv）存在下可以生成PCuI(OPh) (A)和PCuI(MSA) (G)（Fig. 3d）。这种类型的动态配体交换使铜在光诱导的N-烷基化反应中发挥双重作用（光氧化还原催化剂和成键催化剂），而大多数过渡金属光氧化还原化学反应则需要两个单独的催化剂。

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总结

Gregory C. Fu课题组开发了一种温和、通用和有效的方法，利用光诱导铜催化实现了仲胺和非活化烷基亲电试剂的偶联，合成了一系列不同的叔烷基胺类化合物。此方法在立体选择性（相对于还原胺化）和底物范围方面为其它叔烷基胺的合成方法提供了补充。在机理方面，作者确定了催化过程中所检测到的三个关键铜络合物（两个CuI和一个CuII），并提出了包含这三个络合物的反应机理。此外，作者证明了催化循环中关键步骤的可行性，包括CuII-胺络合物与二级有机自由基形成C-N键的关键偶联步骤。

文献详情：

Synthesis of tertiary alkyl amines via photoinduced copper-catalysed nucleophilic substitution.

Hyungdo Cho, Xiaoyu Tong, Giuseppe Zuccarello, Robert L. Anderson, Gregory C. Fu*.

Nat . Chem.,2024

https://doi.org/10.1038/s41557-024-01692-w.

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