为开发肝病肾病疗法带来依据：科学家开发代谢路径跟踪方法，实现药物代谢路径的实时监测

近日，南方医科大学广东省医学科学院聂立铭教授团队成功开发了一种创新的动态合成扫描光声示踪（SRCPT, spatiotemporally resolved clearance pathway tracking）方法，结合尖端的光声断层成像技术，成功实现了高时空分辨率下药物清除路径的三维动态可视化。

相比传统的光声断层成像技术，SRCPT 技术解决了激光能量密度衰减等问题，实现了药物清除途径的动态可视化和关键量化参数的提取。

此外，为了提高三维成像分辨率，他们采用一种新的基于频率成分选择的合成孔径聚焦技术（FCSSAFT，frequency component selection based synthetic aperture focusing technique），该技术具有无呼吸伪影的权重因子，能够进一步提高重建图像的质量。

（来源：Light：Science & Applications）

该课题组表示：“这些技术在多个方面都具备首创性，它能让药物代谢过程无损评估变得不再困难。”

为了演示 SRCPT 技术的应用前景，课题组做了几个不同场景下的药物清除路径可视化。

首先，他们利用光学探针 A1094 研究了 SRCPT 技术在小鼠体内的循环清除过程，并计算其代谢相关参数。

随后，他们研究了临床药物米托蒽醌的清除途径，发现当肝功能受损时，肝脏清除率也会降低。此外，免疫球蛋白 G 清除路径也可以得到揭示，同时他们发现不同肾损伤程度的小鼠之间存在显著差异。

最后，他们使用双标记探针 [68Ga] DFO - IRDye800CW 验证了本次方法的准确性，并证明 SRCPT 技术和 PET 之间具有很强的正相关性。

“这些实验让我们有理由相信，SRCPT 技术有望实现光声成像量化药代动力学的精确定量，并进一步扩展对肝肾相关疾病的诊断和治疗。

总的来说，SRCPT 技术不仅提供了对重要器官内药物清除动态的实时洞察，也为精准医学开辟了新的前沿方向。”该团队表示。

假如这项成果能够得到进一步优化和推广，它将实现以下几个潜在应用：

其一，用于精准医学和个性化治疗：随着精准医学的发展，医生需要的更多关于患者药物代谢的信息。通过该技术，医生可以实时监控药物在体内的动态分布，从而帮助其为患者制定个性化的治疗方案。

例如，可以根据患者的体内代谢情况调整药物剂量和清除速度，从而提高治疗效果以及减少副作用。

其二，用于肝脏和肾脏疾病的监控与诊断：光声成像技术能够精准地监控药物在肝脏和肾脏的清除过程，这对肝脏和肾脏疾病的早期诊断和监控有着重要意义。

一些肝脏疾病比如肝纤维化和肝炎等，往往伴随着药物代谢异常。而通过这项技术，医生可以提前发现问题并采取相应干预措施。

其三，用于药物研发中安全性评估：在药物研发过程中，光声成像可作为一种重要工具，以用于评估药物的代谢路径和安全性。

通过实时监控药物在体内的清除过程，可以有效发现潜在的毒副作用，从而优化药物的设计和使用。

（来源：Light：Science & Applications）

既能实现药物清除途径的动态可视化，也能实现关键参数的提取

课题组表示，随着新型药物和治疗方法的不断涌现，了解药物在体内的代谢、分布和清除路径成为重中之重。多年来，该团队专注于利用光学成像技术对身体代谢相关过程进行可视化。

他们在前期调研中发现：随着精准医学的发展，肝脏和肾脏等器官承担了多数药物的清除代谢，因此十分有必要了解药物的精确清除途径。

而传统的正电子发射断层-X 线计算机断层组合系统（PET-CT，positron emission tomography-computer tomography）等技术，不仅存在辐射危害，而且光学成像在保持深度穿透和高分辨率方面也存在一定挑战。

除此之外，很少有针对不同症状的候选药物进行纵向的研究。因此，为了填补药物纵向可视化的技术缺口，他们希望开发一种无损的可视化技术。

此前，课题组在开发成像设备的过程中，曾进行过多次动物实验。在做定量分析的过程中，其发现由于光声断层成像固有的光衰减，使得他们无法针对分子成像的浓度进行精准定量。

经过文献调研，课题组的一名博士生发现通过引入蒙特卡洛的光衰减模拟，可以针对经验数学公式进行修正，进而提高定量的准确度。基于此，他们开始通过部署不同药物来进行验证实验。

实验结果显示：使用 A1094 可以很好地解决激光能量密度衰减等挑战，也能实现药物清除途径的动态可视化和关键参数的提取。

而在可视化方面，深层组织的对比度也得到明显改进。在多声速的重建方法的帮助之下，所得到的图像质量比之前报道的图像质量有了显著改善。

同时，要想观察不同器官之间的药物清除变化，还需要针对二维成像数据进行三维合成。而在三维数据的可视化中，由于超声换能器的低数值孔径（NA，numerical aperture）限制，导致通过传统切片叠加方法所获得的 3D 数据，存在高程分辨率和对比度较差等问题。

通过研究传统合成孔径（SAFT，synthetic aperture focusing technique）算法的原理，课题组另一名博士生基于频率分量选择的合成孔径聚焦的算法基础上，利用频谱分离技术针对不同频率的信号进行分离，借此提出一种新的基于频率成分选择的合成孔径聚焦技术（FCSSAFT，frequency component selection based synthetic aperture focusing technique），其具备无呼吸伪影的权重因子。

基于此，他们开始进一步探索其它药物在小鼠体内的清除路径。针对不同器官的代谢受损，该团队使用不同的药物进行实验。

具体来说，课题组首先采用米托蒽醌来研究清除路径。针对正常小鼠和肾脏损伤小鼠，他们考察了临床药物米托蒽醌在其体内的清除途径，并量化了其在肝脏和肾脏中的药物清除率，同时还针对肝肾功能损伤前后清除参数的变化加以对比。

结果表明，米托蒽醌主要在肝脏中代谢，只有少部分进行肾脏代谢。当肝功能受损时，肝脏代谢率显著降低。而得益于 SRCPT 技术的高精度和高质量的结果，让研究人员得以清晰地查看完整的代谢过程。

同时，为了验证肾脏代谢异常的有效性，他们通过光学标记生物大分子免疫球蛋白 G（IgG）获得了 IgG 在肾脏中的清除特征。实验结果也表明：不同程度肾损伤的小鼠之间 IgG 的清除具有显著的统计学差异。

（来源：Light：Science & Applications）

最后，为了验证该方法的准确性，他们希望寻找一种公认的“金标准”方法进行横向比较。为此，该团队专门合成一个双标记探针 [68Ga] DFO-IRDye800CW，该化合物兼具光声信号和放射信号，这让他们可以通过与 PET 的横向对比来验证 SRCPT 技术的准确性。

同时，他们针对多只小鼠进行分别实验，借此针对小鼠体内的 SRCPT 技术和 PET 加以动态考察。实验结果显示，两种方法之间具有较强的正相关性。

用实验数据“反哺”仪器厂商

事实上，一开始他们使用的仪器在初期部署时并不成熟，导致底层数据处理出现问题。这迫使他们必须深入参与到原始的通道数据处理中，为此他们与仪器厂商开展紧密合作。

双方一起优化重建算法、调整参数，最终所得到的图像数据不仅满足更高的质量需求，还被仪器厂商借鉴以用于进一步的光声断层成像设备开发。

日前，相关论文以《动态合成扫描光声追踪监测外源探针在体内的肝肾清除途径》（Dynamic synthetic-scanning photoacoustic tracking monitors hepatic and renal clearance pathway of exogeneous probes in vivo）为题发在 Light：Science & Applications[1]。

南方医科大学广东省人民医院博士后吕静、清华大学博士后兰恒荣及南方医科大学博士研究生覃奥吉是共同一作，南方医科大学广东省医学科学院聂立铭教授担任唯一通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Light：Science & Applications）

审稿人评价称，研究人员提出的算法通过频率分量选择显著提高了三维成像的分辨率，有效分离了血管和组织的信号，为药物清除路径的清晰可视化提供了技术支撑，并认为 SRCPT 技术的应用有望推动新的药物递送系统和靶向治疗的发展，尤其是在器官功能受损的情况下。

后续，他们将考虑如何将 SRCPT 技术整合到临床工作流程，以及研究其对于医疗成本和可及性的潜在影响。此外，他们计划将 SRCPT 技术推广到三维场景。

图 | 聂立铭（来源：聂立铭）

而为了实现跨器官的快速可视化，还需要开发能够捕获三维成像的仪器。同时，在三维场景下如何进一步建立经验数学模型，从而获得准确度更高的定量也是一个值得研究的问题。

目前，他们已经在规划 SRCPT 技术在一些新的场景下的应用，并已经得到初步结果。与此同时，该团队正在和外部企业推广该技术的应用和临床转化，目前正在接洽和技术合作阶段，后续会择期公布新的进展。

参考资料：

1.Lv, J., Lan, H., Qin, A.et al. Dynamic synthetic-scanning photoacoustic tracking monitors hepatic and renal clearance pathway of exogeneous probes in vivo. Light Sci Appl 13, 304 (2024). https://doi.org/10.1038/s41377-024-01644-6

运营/排版：何晨龙

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