TRUST for TRUST | ROS1阳性晚期NSCLC全线治疗新选择，一文盘点他雷替尼研究历程

前言

ROS1融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）罕见驱动基因变异，其发病率约1.5%~2.6%[1]。ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI）作为ROS1阳性晚期NSCLC标准治疗选择，为该类患者带来了生存获益改善并在临床中得以广泛应用，但仍面临等重大挑战。在此背景下，新一代强效、高脑渗透、高选择性ROS1抑制剂他雷替尼应运而生，并展现出突破ROS1阳性NSCLC治疗困境的潜力。

基于在中国人群开展的TRUST-I研究结果[2-3]，他雷替尼分别于2024年12月20日和2025年1月2日经国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于经ROS1-TKI治疗后进展和未经 ROS1-TKI治疗的ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者[4]，成为ROS1阳性晚期NSCLC全线治疗新选择。值此之际，本文特整理他雷替尼的药理学特性以及重要研究成果，以飨读者。

追根溯源，从药理学角度看他雷替尼药物作用特性

药物优异的疗效与其独特的药理学特性密不可分。他雷替尼的临床前研究结果提示该药物具备强效、高选择性、高脑渗透性、克服耐药等药理学特征。

强效抗肿瘤作用：

在既往他雷替尼对160种激酶的体外激酶活性测定中发现，他雷替尼以ATP竞争方式在亚纳摩尔浓度下有效抑制ROS1、NTRK1和NTRK3[5]。进一步测定显示：在10μM ATP浓度下，他雷替尼的IC50值为0.07nM，与第一代ROS1-TKI——克唑替尼和恩曲替尼相比低10倍, 展现出其对ROS1融合的高效抑制活性[6]。

图1 他雷替尼分子结构（a）和体外激酶测定他雷替尼对ROS1和NTRKs抑制的IC50（b）[5]

表1 体外激酶测定IC50(nM)汇总[6]

高选择性：

体外激酶活性测定显示，他雷替尼对ROS1野生型（仅ROS1融合，无其他点突变）和ROS1G2032R耐药突变具有高选择性，为TRKB的7-20倍[6]。既往研究显示，TRKB/C抑制可引起头晕或共济失调[7-9]。他雷替尼高选择性抑制这一特性，使其在发挥颅内强效抗肿瘤活性的同时，可减少神经系统不良事件（NAEs）发生，呈现出他雷替尼良好的治疗获益-风险比。

图2 不同ROS1-TKI对ROS1 WT/G2032R的选择性（相较于TRKB) [6]

高脑渗透性：

大鼠药代动力学实验中，他雷替尼30mg/kg单次给药后,脑/血浆药物浓度比率从0.40升至3.11，且在24h时脑中药物浓度为26ng/g，显示他雷替尼具有充分且持久的透脑能力[6]。同时，他雷替尼在小鼠患者异种移植模型中展示出良好的颅内抗肿瘤活性。

表2 大鼠药代动力学实验中脑和血浆中的药物浓度[6]

图3 不同ROS1抑制剂在小鼠患者异种移植模型中的颅内抗肿瘤活性[6]

克服耐药：

CD74-ROS1是NSCLC中最常见的融合基因亚型[10];且既往研究表明，G2032R是克唑替尼、恩曲替尼以及洛拉替尼治疗后主要的ROS1耐药突变类型[11]。在细胞学和移植瘤小鼠模型研究中，他雷替尼（DS-6051b）以较低的IC50值显示出对CD74-ROS1融合以及G2032R、L1951R、L2026M和S1986F耐药突变的较强抑制作用，且能诱导肿瘤退缩并持续抑制ROS1蛋白磷酸化[5]。

表3 不同ROS1-TKIs对CD74-ROS1 WT和克唑替尼耐药突变的IC50值[5]

总之，他雷替尼在药理学方面展现出的多重优势，为后续开展临床试验提供重要依据并奠定坚实基础。

步步为营，他雷替尼从临床试验走向实践应用

他雷替尼的两项早期Ⅰ期临床研究——美国Ⅰ期研究（U101，NCT02279433）和日本Ⅰ期研究（J102，NCT02675491）[12-13]初步探索该药物治疗ROS1阳性NSCLC的安全性、耐受性、初步疗效及药代动力学特征。两项研究结果均显示他雷替尼具有良好的安全性和长期耐受性，并在ROS1-TKI初治或克唑替尼经治患者中观察到积极疗效。

基于日本和美国两项Ⅰ期研究汇总分析显示，在18名可评估NSCLC患者中，他雷替尼治疗ROS1-TKI初治患者（N=9）cORR为66.7%，DCR为100%；克唑替尼经治患者（N=6）cORR为33.3%，DCR为88.3%[14]。ROS1-TKI初治患者（N=9）的中位无进展生存期（PFS）为29.1个月；克唑替尼耐药患者mPFS为14.2个月。最常见的TRAEs为AST/ALT升高、腹泻和恶心。总之，他雷替尼具备良好安全性和耐受性，且在ROS1阳性NSCLC患者中表现出初步临床活性，支持在该人群患者中进一步深入研究探索。

TRUST-I研究是一项在中国开展的多中心、单臂、开放标签、关键Ⅱ期临床试验，旨在评估他雷替尼治疗TKI初治和克唑替尼经治患者疗效及安全性。研究主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的cORR；次要终点为缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。TRUST-I研究自2021年于美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布其初步结果[15]后，便陆续于2022年ASCO大会[16]、2023年欧洲肺癌大会（ELCC）[17]公布其更新数据。该研究的最新结果于2024年ASCO大会[18]报道，并全文刊发于Journal of clinical oncology（IF=45.3）[2]。最新数据显示，在TKI初治患者（N=106）中IRC评估的cORR为90.6%，2年PFS率70.5%，mPFS和mDoR未达到；克唑替尼经治患者（N=66）ORR为51.5%，mPFS为7.6个月，mDoR为10.6个月[3]，提示TKI初治或克唑替尼经治患者均可从他雷替尼治疗中获得较高缓解。在脑转移治疗方面，TKI初治患者颅内cORR为87.5%，克唑替尼经治患者颅内cORR为73.3%[3]。无论TKI初治或经治患者，他雷替尼所带来的颅内缓解率均较高。此外，他雷替尼可为克唑替尼治疗后出现G2032R耐药突变的患者带来高达66.7%的客观缓解率[3]，有效克服耐药问题。在安全性方面，最常见TEAEs为AST升高（76.3%）、腹泻（69.9%）和ALT升高（67.6%），且多为1~2级AE；神经系统不良事件（NAEs）发生率较低（如任何级别头晕为23.1%）且多为1级AE；因TEAEs导致停药或剂量减少的发生率分别为5.2%和19.1%。

图4 TRUST-I研究中疗效结果[3,19]

图5 不同ROS1-TKIs在ROS1阳性晚期NSCLC治疗中疗效及安全性对比[3,19]

TRUST-Ⅱ研究是一项全球多中心、单臂、开放标签Ⅱ期临床试验，旨在评估他雷替尼在晚期或转移性ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤治疗中的疗效与安全性。研究包括针对不同治疗线数或瘤种的4个队列，研究设计如图3[20]。2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布TRUST-Ⅱ研究中队列1(ROS1-TKI初治且≤1线化疗)和队列2（经1线ROS1-TKI治疗且≤1线化疗）的最新数据。结果显示，队列1患者（N=55）cORR为85.2%，颅内ORR为66.7%；队列2患者（N=50）cORR为61.7%，颅内ORR为56.3%；两队列的中位随访时间分别为15.8个月和15.7个月，且中位DOR和PFS均未成熟；两队列中亚洲与非亚洲患者接受他雷替尼治疗疗效均相当[21]。安全性分析（N=159）显示，他雷替尼中位暴露时间为8.4个月，因治疗期间的不良事件（TEAEs）导致停药的比例为7.5%，其中仅1.3%与治疗相关；神经系统TEAEs发生率较低（味觉障碍：19.5%；头晕：17.0%），无≥3级神经系统TEAEs发生；且无TRAE导致死亡的病例[21]。目前患者仍在招募中，期待后续更多研究数据公布。

图6 TRUST-Ⅱ研究设计

表4 TRUST-Ⅱ研究疗效结果

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究汇总分析。结果显示，他雷替尼治疗TKI初治患者中位PFS高达45.6个月，中位DoR为44.2个月，IRC评估的cORR为88.8%，颅内cORR为76.5%；在TKI经治患者中，中位DoR和中位PFS分别为16.6个月和9.7个月，IRC评估的cORR为55.8%，颅内cORR为65.6%；G2032R耐药突变患者cORR为61.5%。安全性汇总分析（N=337）显示，大多数TEAEs为1~2级；神经系统TEAEs发生率较低（头晕：21.1%；味觉障碍：14.5%）且多为1级；TEAE导致停药的发生率为6.5%[22]。总体而言，他雷替尼（600mg QD）在ROS1阳性晚期NSCLC患者中表现出良好的治疗获益-风险比，该分析结果同样为他雷替尼应用临床提供有力的循证证据支撑。

图7 TRUST-I&TRUST-Ⅱ研究汇总分析中初治患者PFS生存曲线

总结

他雷替尼作为新一代强效、高脑渗透、高选择性ROS1抑制剂，早在2022年就凭借TRUST-I研究初步结果获得NMPA和美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定（BTD）以及FDA授予的用于治疗ROS1阳性NSCLC的孤儿药认定（ODD）。TRUST-I研究作为目前在ROS1阳性NSCLC患者中进行的最大规模的前瞻性临床试验之一，其更新数据不仅再度夯实ROS1抑制剂在ROS1阳性NSCLC患者中治疗地位，还推动了他雷替尼两项新药上市申请（NDA）纳入药品审评中心（CDE）优先评审，最终使他雷替尼于国内成功获批上市[4]，为我国ROS1阳性晚期NSCLC患者带来全线治疗新选择。同时，辐射超9个国家的80家医疗结构、涵盖多种实体瘤且设置多个研究队列的TRUST-Ⅱ研究正在积极开展，为他雷替尼探索更多临床应用带来可能。此外，一项探索他雷替尼对比克唑替尼治疗ROS1-TKI初治患者的全球多中心、随机对照Ⅲ期临床研究（NCT06564324）[23]即将开展。未来，相信随着更多研究的开展以及数据披露，他雷替尼将为更多肿瘤患者提供不断优化的治疗方案。

专家简介

李晖 教授

• 浙江省肿瘤医院胸部内科 副主任医师 医学博士 硕导 副教授

• CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

• 中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青委副主委

• 中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员

• 浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会委员

• 浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青年委员
  

• 主要从事胸部肿瘤治疗与肿瘤微环境的信号通路及分子机制研究
  

• 作为项目负责人支持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等多项课题，在Oncogene、EMBORep、NatCommun、CellDeath&Dis等国际知名杂志发表论文多篇。

参考文献：（向上滑动阅览）

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[23] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06564324?term=NCT06564324&rank=1

审批号：ZC202501210003

撰写：Cynthia

审校：Felicia

排版：Yian

执行：Faline

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