Adv Sci | 肿瘤细胞力学调控和脾-肝轴促进肿瘤肝转移新机制

肿瘤转移是造成癌症患者死亡的主要原因之一，一直是医学界关注的热点问题。近日，西安交通大学第二附属医院生物诊断治疗国家地方联合工程研究中心李宗芳教授团队在Advanced Science发表题为Mechanical Force-Induced cGAS Activation in Carcinoma Cells Facilitates Splenocytes into Liver to Drive Metastasis的研究，揭示肿瘤肝转移新机制。该研究发现肿瘤细胞经血循环进入肝脏毛细血管后，细胞核受到毛细血管机械力作用会发生核变形和核内DNA渗漏，使肿瘤细胞cGAS-STING通路活化、CCL2等趋化因子分泌增多；CCL2作为单核细胞的关键趋化因子，诱导脾脏单核/巨噬细胞向肝脏浸润，增强受损伤肿瘤细胞在肝组织中存活、定植和增殖，最终加剧肿瘤肝转移。

肝脏是肿瘤转移最常见的器官。如黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌向肝脏的转移率都很高。这些肿瘤细胞主要通过门静脉系统转移到肝脏。这种转移特征反映了肝脏循环系统对肿瘤细胞的机械捕获和肝脏中支持癌细胞存活的微环境形成。肿瘤细胞经门静脉血流进入肝脏是肝转移的初始状态，研究肿瘤细胞在这一阶段发生的重要事件对于阻断肿瘤肝转移意义重大。

肿瘤转移级联过程可以简化为迁移和定植两个主要阶段。在迁移阶段，该课题组利用小鼠肝脏原位活体成像等技术，在小鼠肝转移模型中证实肿瘤细胞及细胞核直径大于肝脏毛细血管内径，这会造成肿瘤细胞在狭窄的毛细血管内受机械力作用发生核变形、核膜损伤，导致核内DNA损伤外泄、cGAS-STING通路激活，诱导CCL2、IL6、TNF-a等细胞因子分泌。进一步，研究人员在体外证实受力学损伤的肿瘤细胞可通过依赖于CCL2的方式促进单核/巨噬细胞迁移；而在体内，利用小鼠脾脏光逆转技术和小鼠脾移植技术结合肝脏原位活体成像技术等，研究者同样证实脾脏中的免疫细胞 （主要是单核/巨噬细胞） 会快速向受肿瘤细胞入侵的肝脏浸润。促进肿瘤细胞在肝组织的定植和增值。接下来，研究者对小鼠进行脾切除手术、敲除肿瘤细胞Cgas，Sting1基因，以及利用cGAS抑制剂干预等方法，均可减轻单核/巨噬细胞在肝脏的浸润；同时，切除脾脏、敲除肿瘤细胞Sting1和使用cGAS抑制剂等干预措施均能减轻肿瘤肝转移。这表明机械力诱导的肿瘤细胞cGAS-STING通路激活和脾脏单核/巨噬细胞向肝脏浸润，都是加剧肿瘤肝转移的必要条件。

总的来说， 这项研究阐明了力学调控的肿瘤细胞cGAS-STING-CCL2通路和脾-肝轴在肿瘤肝转移中的作用及分子机制，为靶向cGAS-STING-CCL2通路和阻断脾脏单核/巨噬细胞肝内浸润等策略向肝转移治疗方法的转化提供了证据支持。

图1 肿瘤细胞力学调控和脾-肝轴促进肿瘤肝转移机制示意图

西安交通大学第二附属医院生物诊断治疗国家地方联合工程研究中心张栩锐和黄娜博士为该论文的共同第一作者，李宗芳和吕社民教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401127

制版人：十一

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